Niska dawka IL-2 na wrzodziejące zapalenie jelita grubego

Interleukina-2 (IL-2) jest czynnikiem wzrostu limfocytów T. IL-2 jest obecnie zarejestrowana do leczenia raka nerki z przerzutami i czerniaka z przerzutami, gdzie promuje ekspansję przeciwnowotworowych cytotoksycznych komórek T i komórek NK. Jednak w niskich dawkach (100 razy niższych niż te stosowane w terapii przeciwnowotworowej) IL-2 promuje selektywną ekspansję limfocytów T regulatorowych (Treg): immunomodulujący podzbiór limfocytów CD4+.

Niedawne badanie kliniczne fazy 1 przeprowadzone przez naszych współpracowników z Dana Farber Cancer Institute wykazało, że niska dawka IL-2 selektywnie rozszerza Treg u pacjentów z oporną na leczenie chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) oraz że niska dawka IL-2 jest bezpieczny w tym stanie. Szczegółowa analiza immunologiczna próbek z tego badania wykazała, że ​​leczenie niskimi dawkami IL-2 było związane ze zwiększoną proliferacją Treg, zwiększonym wytwarzaniem Treg grasicy de novo oraz rozwiązaniem defektów w sygnalizacji wewnątrzkomórkowej i apoptozy obserwowanej w Treg w przewlekłej GvHD. Niedawne badanie fazy 1 przeprowadzone przez inną grupę wykazało, że niskie dawki IL-2 są bezpieczne w leczeniu zapalenia naczyń związanego z zakażeniem HCV. Wykazano również, że niskie dawki IL-2 są dobrze tolerowane przez pacjentów z HIV.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) jest przewlekłą chorobą zapalną okrężnicy. Dowody z przedklinicznych modeli zapalenia jelit, a także od pacjentów z monogenetycznymi defektami funkcji Treg sugerują, że Treg odgrywają rolę w zapobieganiu zapaleniu w jelicie.

Leczeniem (lub interwencją) w tym badaniu jest podskórne wstrzykiwanie IL-2 raz dziennie przez łącznie 8 tygodni. Pierwsze 2 dawki badanego leku zostaną podane przez pielęgniarki prowadzące badania w Szpitalu Dziecięcym w Bostonie. Kolejne dawki będą podawane samodzielnie, w domu. Zapewnione będzie szkolenie w zakresie prawidłowego samodzielnego podawania.

Jest to badanie 3+3 eskalacji dawki IL-2 w umiarkowanym do ciężkiego WZJG. Ten projekt badania ma na celu określenie MED małej dawki IL-2 w UC. Po zidentyfikowaniu MED kolejnych 10 osobników otrzyma IL-2 w tej dawce. Planowana jest rekrutacja od 2 do 28 pacjentów. Maksymalna tolerowana dawka (MED) to najwyższy tolerowany poziom dawki, przy którym oceniono co najmniej 6 pacjentów, przy czym mniej niż 2 pacjentów podlegających ocenie na 6 doświadczyło toksyczności ograniczającej dawkę (DLT); tj. DLT u >1/6 osób, które można było ocenić. Oprócz powyższego, co najmniej 1 pacjent powinien spełniać kryteria odpowiedzi lub remisji, aby można go było uznać za MED.

Poziomy dawek oparte są na doświadczeniach naszych współpracowników w GvHD. Oprócz określenia MED, badanie to określi, czy niskie dawki IL-2 są bezpieczne i dobrze tolerowane przez pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Szczegółowa analiza immunologiczna próbek uzyskanych z tego badania określi, czy niska dawka IL-2 powoduje ekspansję Treg in vivo u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego WZJG. Zmiany immunologiczne będą następnie skorelowane z odpowiedzią kliniczną.

Badanie odbędzie się w Bostońskim Szpitalu Dziecięcym. Badanie obejmie 10 wizyt studyjnych. Większość wizyt studyjnych obejmuje badania krwi. W ramach procesu przesiewowego zostanie przeprowadzona elastyczna sigmoidoskopia lub kolonoskopia. Po zakończeniu terapii zostanie również przeprowadzona elastyczna sigmoidoskopia w celu określenia odpowiedzi klinicznej.

Pierwsi dwaj pacjenci, którzy otrzymają badany lek, zostaną przyjęci na noc po przyjęciu pierwszej dawki. Kolejne dawki będą podawane ambulatoryjnie. Wszyscy pozostali pacjenci otrzymają IL-2 ambulatoryjnie.

Pacjenci reagujący na leczenie (z akceptowalnym profilem działań niepożądanych) będą mogli kontynuować przyjmowanie badanego leku przez co najmniej 1 rok. Uczestnikom zostanie zapewnione odszkodowanie.