Lavdose IL-2 for ulcerøs kolitt

Interleukin-2 (IL-2) er en T-cellevekstfaktor. IL-2 er for tiden lisensiert for behandling av metastatisk nyrecellekarsinom og metastatisk melanom, der det fremmer utvidelsen av anti-kreft cytotoksiske T-celler og naturlige drepeceller (NK). Ved lave doser (100 ganger lavere enn de som brukes i kreftbehandling) fremmer imidlertid IL-2 den selektive utvidelsen av regulatoriske T-celler (Tregs): en immunmodulerende undergruppe av CD4+-lymfocytter.

En nylig fase 1 klinisk studie fra våre samarbeidspartnere ved Dana Farber Cancer Institute viste at lavdose IL-2 selektivt utvider Tregs hos pasienter med behandlingsresistent Graft vs. Host Disease (GvHD), og at lavdose IL-2 er trygt i denne tilstanden. En detaljert immunologisk analyse av prøver fra denne studien viste at lavdose IL-2-behandling var assosiert med økt Treg-proliferasjon, økt de novo tymisk generasjon av Tregs og en oppløsning av defekter i intracellulær signalering og apoptose sett i Tregs ved kronisk GvHD. En fersk fase 1-studie fra en annen gruppe viste at lavdose IL-2 er trygt i behandlingen av HCV-assosiert vaskulitt. Lavdose IL-2 har også vist seg å være godt tolerert hos personer med HIV.

Ulcerøs kolitt (UC) er en kronisk inflammatorisk sykdom i tykktarmen. Bevis fra prekliniske modeller for tarmbetennelse, og også fra pasienter med monogenetiske defekter i Treg-funksjonen, tyder på at Tregs spiller en rolle i forebygging av betennelse i tarmen.

Behandlingen (eller intervensjonen) i denne studien er en subkutan injeksjon av IL-2 én gang daglig i totalt 8 uker. De første 2 dosene av studiemedikamentet vil bli administrert av forskningssykepleiere ved Boston Children's Hospital. Ytterligere doser vil bli administrert selv, hjemme. Det vil bli gitt opplæring for korrekt egenadministrasjon.

Dette er en 3+3 dose-eskaleringsstudie av IL-2 ved moderat til alvorlig UC. Denne studiedesignen er drevet for å identifisere MED av lavdose IL-2 i UC. Når MED er identifisert, vil ytterligere 10 personer motta IL-2 i den dosen. Det er planlagt rekruttering av mellom 2 og 28 pasienter. Den maksimale tolererte dosen (MED) er det høyeste tolererte dosenivået der minimum 6 individer har blitt evaluert, med færre enn 2 evaluerbare individer av 6 som opplever en dosebegrensende toksisitet (DLT); dvs. DLT i >1/6 evaluerbare fag. I tillegg til ovennevnte bør minst 1 pasient oppfylle kriteriene for respons eller remisjon for at den skal anses som MED.

Dosenivåer er basert på erfaringene til våre samarbeidspartnere i GvHD. I tillegg til å bestemme MED, vil denne studien avgjøre om lavdose IL-2 er trygt og godt tolerert hos pasienter med moderat til alvorlig ulcerøs kolitt. En detaljert immunologisk analyse av prøver hentet fra denne studien vil avgjøre om lavdose IL-2 utvider Tregs in vivo, hos pasienter med moderat til alvorlig UC. Immunologiske endringer vil da være korrelert med klinisk respons.

Studien vil finne sted ved Boston Children's Hospital. Studiet vil innebære 10 studiebesøk. De fleste studiebesøkene innebærer blodprøver. En fleksibel sigmoidoskopi eller koloskopi vil bli utført som en del av screeningsprosessen. En fleksibel sigmoidoskopi vil også bli utført etter fullført terapi for å bestemme klinisk respons.

De to første forsøkspersonene som får studiemedikamentet vil bli innlagt over natten etter den første dosen. Påfølgende doser vil bli administrert på poliklinisk basis. Alle andre forsøkspersoner vil få IL-2 poliklinisk.

Respondenter (med en akseptabel bivirkningsprofil) vil få fortsette studiemedisinen i minst 1 år. Det vil bli gitt kompensasjon til deltakerne.