Nízká dávka IL-2 pro ulcerózní kolitidu

Interleukin-2 (IL-2) je T buněčný růstový faktor. IL-2 je v současné době licencován pro léčbu metastatického renálního karcinomu a metastatického melanomu, kde podporuje expanzi protirakovinných cytotoxických T buněk a přirozených zabíječských (NK) buněk. Avšak v nízkých dávkách (100krát nižších než jsou ty, které se používají při léčbě rakoviny), IL-2 podporuje selektivní expanzi regulačních T buněk (Tregs): imunomodulační podskupinu CD4+ lymfocytů.

Nedávná klinická studie fáze 1 od našich spolupracovníků z Dana Farber Cancer Institute ukázala, že nízká dávka IL-2 selektivně rozšiřuje Tregs u pacientů s onemocněním graft vs. hostitel (GvHD) rezistentním na léčbu a že nízké dávky IL-2 jsou v tomto stavu v bezpečí. Podrobná imunologická analýza vzorků z této studie ukázala, že léčba nízkými dávkami IL-2 byla spojena se zvýšenou proliferací Treg, zvýšenou de novo thymickou generací Tregs a vyřešením defektů v intracelulární signalizaci a apoptóze pozorovaných u Tregs v chronické GvHD. Nedávná studie fáze 1 z jiné skupiny ukázala, že nízké dávky IL-2 jsou bezpečné při léčbě vaskulitidy spojené s HCV. Ukázalo se také, že nízká dávka IL-2 je dobře tolerována u subjektů s HIV.

Ulcerózní kolitida (UC) je chronické zánětlivé onemocnění tlustého střeva. Důkazy z preklinických modelů střevního zánětu a také od pacientů s monogenetickými defekty funkce Treg naznačují, že Tregs hrají roli v prevenci zánětu ve střevě.

Léčba (nebo intervence) v této studii je subkutánní injekce IL-2 jednou denně po dobu celkem 8 týdnů. První 2 dávky studovaného léku budou podávány výzkumnými sestrami v Boston Children's Hospital. Další dávky si budete podávat sami doma. Pro správnou samosprávu bude zajištěno školení.

Toto je studie 3+3 s eskalací dávky IL-2 u středně těžké až těžké UC. Tento design studie je navržen tak, aby identifikoval MED nízké dávky IL-2 u UC. Jakmile je MED identifikován, dalších 10 subjektů dostane IL-2 v této dávce. Plánuje se nábor 2 až 28 pacientů. Maximální tolerovaná dávka (MED) je nejvyšší tolerovaná dávka, při které bylo hodnoceno minimálně 6 subjektů, přičemž méně než 2 hodnotitelné subjekty ze 6 zažili toxicitu omezující dávku (DLT); tj. DLT u > 1/6 hodnotitelných subjektů. Kromě výše uvedeného by alespoň 1 pacient měl splňovat kritéria odpovědi nebo remise, aby mohl být považován za MED.

Úrovně dávek jsou založeny na zkušenostech našich spolupracovníků v GvHD. Kromě stanovení MED tato studie určí, zda je nízká dávka IL-2 bezpečná a dobře tolerovaná u pacientů se středně těžkou až těžkou ulcerózní kolitidou. Podrobná imunologická analýza vzorků získaných z této studie určí, zda nízká dávka IL-2 rozšiřuje Tregs in vivo u pacientů se středně těžkou až těžkou UC. Imunologické změny pak budou korelovat s klinickou odpovědí.

Studie bude probíhat v Bostonské dětské nemocnici. Studie bude zahrnovat 10 studijních návštěv. Většina studijních návštěv zahrnuje krevní testy. V rámci screeningového procesu bude provedena flexibilní sigmoidoskopie nebo kolonoskopie. Po dokončení terapie bude také provedena flexibilní sigmoidoskopie, aby se určila klinická odpověď.

První dva subjekty, které obdrží studované léčivo, budou přijaty přes noc po první dávce. Následné dávky budou podávány ambulantně. Všechny ostatní subjekty budou dostávat IL-2 ambulantně.

Respondentům (s přijatelným profilem vedlejších účinků) bude umožněno pokračovat ve studii léku po dobu alespoň 1 roku. Účastníkům bude poskytnuta náhrada.