IL-2 a basso dosaggio per la colite ulcerosa

L'interleuchina-2 (IL-2) è un fattore di crescita delle cellule T. IL-2 è attualmente autorizzato per il trattamento del carcinoma a cellule renali metastatico e del melanoma metastatico, dove promuove l'espansione delle cellule T citotossiche anticancro e delle cellule natural killer (NK). Tuttavia, a basse dosi (100 volte inferiori a quelle utilizzate nella terapia del cancro), IL-2 promuove l'espansione selettiva delle cellule T regolatorie (Tregs): un sottoinsieme immunomodulante di linfociti CD4+.

Un recente studio clinico di fase 1 condotto dai nostri collaboratori presso il Dana Farber Cancer Institute ha mostrato che IL-2 a basso dosaggio espande selettivamente le Treg in pazienti con malattia del trapianto contro l'ospite resistente al trattamento (GvHD) e che IL-2 a basso dosaggio è al sicuro in queste condizioni. Un'analisi immunologica dettagliata dei campioni di questo studio ha mostrato che il trattamento con IL-2 a basso dosaggio era associato a una maggiore proliferazione di Treg, a una maggiore generazione timica de novo di Treg e a una risoluzione dei difetti nella segnalazione intracellulare e nell'apoptosi osservati nelle Treg nella GvHD cronica. Un recente studio di fase 1 di un altro gruppo ha mostrato che IL-2 a basso dosaggio è sicuro nel trattamento della vasculite associata all'HCV. L'IL-2 a basso dosaggio ha anche dimostrato di essere ben tollerato nei soggetti con HIV.

La colite ulcerosa (CU) è una malattia infiammatoria cronica del colon. L'evidenza da modelli preclinici di infiammazione intestinale, e anche da pazienti con difetti monogenetici nella funzione delle Treg, suggerisce che le Treg svolgono un ruolo nella prevenzione dell'infiammazione nell'intestino.

Il trattamento (o intervento) in questo studio è un'iniezione sottocutanea una volta al giorno di IL-2, per un totale di 8 settimane. Le prime 2 dosi del farmaco in studio saranno somministrate da infermieri di ricerca presso il Boston Children's Hospital. Ulteriori dosi saranno autosomministrate, a casa. Sarà fornita formazione per una corretta autosomministrazione.

Questo è uno studio di escalation della dose 3 + 3 di IL-2 nella CU da moderata a grave. Questo disegno di studio è progettato per identificare la MED di IL-2 a basso dosaggio nella CU. Una volta identificato il MED, altri 10 soggetti riceveranno IL-2 a quella dose. È previsto il reclutamento da 2 a 28 pazienti. La dose massima tollerata (MED) è il più alto livello di dose tollerata a cui sono stati valutati un minimo di 6 soggetti, con meno di 2 soggetti valutabili su 6 che hanno manifestato una tossicità limitante la dose (DLT); cioè. DLT in >1/6 soggetti valutabili. In aggiunta a quanto sopra, almeno 1 paziente deve soddisfare i criteri di risposta o remissione per essere considerato il MED.

I livelli di dose si basano sull'esperienza dei nostri collaboratori in GvHD. Oltre a determinare la MED, questo studio determinerà se IL-2 a basso dosaggio è sicuro e ben tollerato nei pazienti con colite ulcerosa da moderata a grave. Un'analisi immunologica dettagliata dei campioni ottenuti da questo studio determinerà se IL-2 a basso dosaggio espande le Treg in vivo, in pazienti con CU da moderata a grave. I cambiamenti immunologici saranno quindi correlati alla risposta clinica.

Lo studio si svolgerà presso il Boston Children's Hospital. Lo studio comporterà 10 visite di studio. La maggior parte delle visite di studio prevede esami del sangue. Una sigmoidoscopia o colonscopia flessibile verrà eseguita come parte del processo di screening. Al termine della terapia verrà inoltre eseguita una sigmoidoscopia flessibile per determinare la risposta clinica.

I primi due soggetti a ricevere il farmaco in studio saranno ricoverati durante la notte dopo la prima dose. Le dosi successive saranno somministrate in regime ambulatoriale. Tutti gli altri soggetti riceveranno IL-2 su base ambulatoriale.

I responder (con un profilo di effetti collaterali accettabile) potranno continuare il farmaco in studio per almeno 1 anno. Sarà previsto un compenso per i partecipanti.