Lavdosis IL-2 til colitis ulcerosa

Interleukin-2 (IL-2) er en T-cellevækstfaktor. IL-2 er i øjeblikket godkendt til behandling af metastatisk nyrecellecarcinom og metastatisk melanom, hvor det fremmer udvidelsen af ​​anti-cancer cytotoksiske T-celler og naturlige dræberceller (NK). Ved lave doser (100 gange lavere end dem, der anvendes i cancerterapi), fremmer IL-2 imidlertid den selektive udvidelse af regulatoriske T-celler (Tregs): en immunmodulerende undergruppe af CD4+-lymfocytter.

Et nyligt fase 1 klinisk forsøg fra vores samarbejdspartnere ved Dana Farber Cancer Institute viste, at lavdosis IL-2 selektivt udvider Tregs hos patienter med behandlingsresistent Graft vs. Host Disease (GvHD), og at lavdosis IL-2 er sikker i denne tilstand. En detaljeret immunologisk analyse af prøver fra denne undersøgelse viste, at lavdosis IL-2-behandling var forbundet med øget Treg-proliferation, øget de novo thymusgenerering af Tregs og en opløsning af defekter i intracellulær signalering og apoptose set i Tregs i kronisk GvHD. Et nyligt fase 1-studie fra en anden gruppe viste, at lavdosis IL-2 er sikkert i behandlingen af ​​HCV-associeret vaskulitis. Lavdosis IL-2 har også vist sig at være veltolereret hos personer med HIV.

Colitis ulcerosa (UC) er en kronisk inflammatorisk sygdom i tyktarmen. Beviser fra prækliniske modeller for tarmbetændelse og også fra patienter med monogenetiske defekter i Treg-funktionen tyder på, at Tregs spiller en rolle i forebyggelsen af ​​inflammation i tarmen.

Behandlingen (eller interventionen) i denne undersøgelse er en subkutan injektion én gang dagligt af IL-2 i i alt 8 uger. De første 2 doser af undersøgelseslægemidlet vil blive administreret af forskningssygeplejersker på Boston Children's Hospital. Yderligere doser vil blive selvadministreret hjemme. Der vil blive givet undervisning i korrekt selvadministration.

Dette er et 3+3 dosis-eskaleringsstudie af IL-2 ved moderat til svær UC. Dette studiedesign er drevet til at identificere MED af lavdosis IL-2 i UC. Når MED er identificeret, vil yderligere 10 forsøgspersoner modtage IL-2 i den dosis. Der er planlagt rekruttering af mellem 2 og 28 patienter. Den maksimalt tolererede dosis (MED) er det højeste tolererede dosisniveau, ved hvilket minimum 6 forsøgspersoner er blevet evalueret, hvor færre end 2 evaluerbare forsøgspersoner ud af 6 oplever en dosisbegrænsende toksicitet (DLT); dvs. DLT i >1/6 evaluerbare emner. Ud over ovenstående skal mindst 1 patient opfylde kriterierne for respons eller remission for at blive betragtet som MED.

Dosisniveauer er baseret på erfaringerne fra vores samarbejdspartnere i GvHD. Ud over at bestemme MED, vil denne undersøgelse afgøre, om lavdosis IL-2 er sikker og veltolereret hos patienter med moderat til svær colitis ulcerosa. En detaljeret immunologisk analyse af prøver opnået fra denne undersøgelse vil afgøre, om lavdosis IL-2 udvider Tregs in vivo hos patienter med moderat til svær UC. Immunologiske ændringer vil derefter blive korreleret med klinisk respons.

Undersøgelsen vil finde sted på Boston Children's Hospital. Undersøgelsen vil omfatte 10 studiebesøg. De fleste af studiebesøgene involverer blodprøver. En fleksibel sigmoidoskopi eller koloskopi vil blive udført som en del af screeningsprocessen. En fleksibel sigmoidoskopi vil også blive udført efter afslutning af terapien for at bestemme klinisk respons.

De første to forsøgspersoner, der modtager undersøgelseslægemidlet, vil blive indlagt natten over efter den første dosis. Efterfølgende doser vil blive administreret ambulant. Alle andre forsøgspersoner vil modtage IL-2 ambulant.

Responders (med en acceptabel bivirkningsprofil) vil få lov til at fortsætte undersøgelseslægemidlet i mindst 1 år. Der ydes kompensation til deltagerne.