Badanie ulepszeń makrofagów pęcherzykowych za pomocą suplementów w HIV (RAISe)

Ta nowa propozycja zatytułowana „Pula makrofagów pęcherzykowych jest rezerwuarem wirusa HIV” dotyczy fundamentalnej kwestii; w szczególności, czy pula makrofagów pęcherzykowych służy jako rezerwuar HIV, nawet jeśli obwodowa supresja wirusowa jest osiągana przez terapię antyretrowirusową (ART), a jeśli tak, to w jaki sposób ten zbiornik zmienia środowisko w przestrzeni pęcherzykowej i upośledza funkcję immunologiczną makrofagów pęcherzykowych? Jest to kluczowe pytanie, na które należy odpowiedzieć, ponieważ infekcje płuc pozostają główną przyczyną śmierci osób żyjących z HIV, nawet jeśli stosują się one do ART. Istnieją przekonujące dowody eksperymentalne, że zakażenie wirusem HIV hamuje obronę przeciwutleniającą w przestrzeni pęcherzykowej i powoduje silny stres redoks. Na podstawie wstępnych danych przedstawionych w tej propozycji badacze postawili hipotezę, że HIV hamuje ekspresję i działanie Nrf2, głównego czynnika transkrypcyjnego, który aktywuje element odpowiedzi antyoksydacyjnej (ARE), częściowo poprzez indukowanie niedoboru cynku w tym wrażliwym mikrośrodowisku, oraz w ten sposób zapobiega wytwarzaniu przez nabłonek pęcherzyków płucnych i makrofagów pęcherzyków glutationu i innych przeciwutleniaczy, które są niezbędne do utrzymania zdrowego potencjału redoks w przestrzeni pęcherzykowej. Badacze stawiają ponadto hipotezę, że w wyniku tego ukierunkowanego hamowania szlaku sygnałowego Nrf2-ARE, HIV promuje własną zdolność do infekowania makrofagów pęcherzykowych i gromadzenia dużej puli wewnątrzkomórkowego prowirusa, który wytwarza duży rezerwuar HIV w przestrzeni pęcherzykowej. Równolegle wywołany przez HIV stres oksydacyjny przesuwa makrofagi pęcherzykowe w kierunku alternatywnej aktywacji (tak zwany „fenotyp M2”). W konsekwencji upośledzona zostaje wrodzona zdolność odpornościowa makrofagów pęcherzykowych, co nie tylko zapewnia dalszą odporność na usuwanie rezerwuaru wirusa, ale także czyni zakażonego osobnika podatnym na poważne infekcje płuc. Badacze wykorzystają trwające wspólne badania kliniczne u osób zakażonych wirusem HIV. W rezultacie badacze nie tylko mają stały dostęp do płynu wyścielającego nabłonek pęcherzyków płucnych i makrofagów pochodzących od dobrze zdefiniowanych podgrup osób zakażonych wirusem HIV, ale mają również wiedzę specjalistyczną w zakresie stosowania najnowocześniejszych podstawowych technik w patogenezie HIV, metabolomice, i sygnalizację redoks w celu przetestowania hipotez. Równolegle badacze prowadzą już prospektywne badanie kliniczne cynku i S-adenozylometioniny w diecie (antyutleniacz tiolowy, który wśród wielu swoich działań zwiększa pulę glutationu w przestrzeni pęcherzykowej) u osób zakażonych wirusem HIV z niewystarczającą odpowiedzią immunologiczną na ART (NCT01806870). Ta wyjątkowa kohorta stworzy podstawę do znacznie rozszerzonego badania klinicznego, które pozwoli badaczom przetestować hipotezę, że strategie terapeutyczne zaprojektowane w celu poprawy biodostępności cynku i potencjału redoks w przestrzeni pęcherzykowej mogą wzmocnić wrodzoną funkcję odpornościową makrofagów pęcherzykowych i znacznie zmniejszyć Rezerwuar HIV w płucach. Ten projekt dostarczy nowych informacji na temat tego, w jaki sposób możemy ukierunkować pulę makrofagów pęcherzykowych, aby zmniejszyć obciążenie wirusem HIV, a także poprawić zdrowie płuc u tych wrażliwych osób.