Výzkum zlepšení alveolárních makrofágů pomocí doplňků u HIV (RAISe)

Tento nový návrh nazvaný „Alveolární makrofágový bazén je rezervoárem HIV“ řeší zásadní otázku; konkrétně, slouží zásoba alveolárních makrofágů jako rezervoár HIV, i když je periferní virové suprese dosaženo antiretrovirovou terapií (ART), a pokud ano, jak tento rezervoár mění prostředí v alveolárním prostoru a narušuje imunitní funkci alveolárních makrofágů? Toto je zásadní otázka, kterou je třeba řešit, protože plicní infekce zůstávají hlavní příčinou úmrtí u osob žijících s HIV, i když jsou adherentní k ART. Existují přesvědčivé experimentální důkazy, že infekce HIV inhibuje antioxidační obranu v alveolárním prostoru a způsobuje silný redoxní stres. Na základě předběžných údajů uvedených v tomto návrhu vědci předpokládají, že HIV inhibuje expresi a působení Nrf2, hlavního transkripčního faktoru, který aktivuje prvek antioxidační odezvy (ARE), částečně tím, že indukuje nedostatek zinku v tomto citlivém mikroprostředí, a tím zabraňuje alveolárnímu epitelu a alveolárnímu makrofágu generovat glutathion a další antioxidanty, které jsou kriticky nutné k udržení zdravého redoxního potenciálu v alveolárním prostoru. Výzkumníci dále předpokládají, že v důsledku této cílené inhibice signální dráhy Nrf2-ARE podporuje HIV svou vlastní schopnost infikovat alveolární makrofágy a akumulovat velké množství intracelulárního proviru, který vytváří velký rezervoár HIV v alveolárním prostoru. Souběžně s tím oxidační stres vyvolaný HIV posouvá alveolární makrofág směrem k alternativní aktivaci (tzv. „fenotyp M2“). V důsledku toho je narušena vrozená imunitní kapacita alveolárního makrofágu, což nejen propůjčuje další rezistenci k čištění virového rezervoáru, ale také činí infikovaného jedince náchylným k vážným plicním infekcím. Vyšetřovatelé budou využívat probíhající kolaborativní klinické studie u jedinců infikovaných HIV. Výsledkem je, že výzkumní pracovníci mají nejen neustálý přístup k tekutině a makrofágům alveolární epiteliální výstelky od dobře definovaných podskupin jedinců infikovaných HIV, ale mají také odborné znalosti pro aplikaci nejmodernějších základních technik v patogenezi HIV, metabolomice, a redox signalizace k testování hypotéz. Současně výzkumníci již provádějí prospektivní klinickou studii dietního zinku a S-adenosylmethioninu (thiolový antioxidant, který mezi svými mnoha účinky zvyšuje zásobu glutathionu v alveolárním prostoru) u jedinců infikovaných HIV s nedostatečnou imunologickou odpovědí na ART. (NCT01806870). Tato jedinečná kohorta bude tvořit základ pro značně rozšířenou klinickou studii, která umožní výzkumníkům otestovat následnou hypotézu, že terapeutické strategie navržené ke zlepšení biologické dostupnosti zinku a redoxního potenciálu v alveolárním prostoru mohou zlepšit vrozenou imunitní funkci alveolárních makrofágů a významně snížit Zásobník HIV v plicích. Tento projekt přinese nové poznatky o tom, jak můžeme zaměřit alveolární makrofágy, abychom snížili zátěž HIV a zlepšili zdraví plic u těchto zranitelných jedinců.