Forsker på forbedringer av alveolære makrofager med kosttilskudd ved HIV (RAISe)

Dette nye forslaget med tittelen "Den alveolære makrofagbassenget er et reservoar av HIV" tar opp et grunnleggende spørsmål; spesifikt, fungerer den alveolære makrofagpoolen som et reservoar av HIV selv når perifer viral undertrykkelse oppnås ved antiretroviral terapi (ART), og i så fall, hvordan endrer dette reservoaret miljøet i det alveolære rommet og svekker alveolær makrofags immunfunksjon? Dette er et kritisk spørsmål å ta opp siden lungeinfeksjoner fortsatt er den viktigste dødsårsaken hos personer som lever med HIV selv når de følger ART. Det er overbevisende eksperimentelle bevis på at HIV-infeksjon hemmer antioksidantforsvaret i det alveolære rommet og forårsaker alvorlig redoksstress. Basert på foreløpige data presentert i dette forslaget, antar etterforskerne at HIV hemmer uttrykket og handlingene til Nrf2, hovedtranskripsjonsfaktoren som aktiverer antioksidantresponselementet (ARE), delvis ved å indusere sinkmangel i dette sårbare mikromiljøet, og forhindrer dermed det alveolære epitelet og den alveolære makrofagen i å generere glutation og andre antioksidanter som er kritisk nødvendige for å opprettholde et sunt redokspotensial i alveolrommet. Etterforskerne antar videre at som et resultat av denne målrettede hemmingen av Nrf2-ARE-signalveien, fremmer HIV sin egen evne til å infisere alveolære makrofager og akkumulerer en stor pool av intracellulært pro-virus som produserer et stort HIV-reservoar i det alveolære rommet. Parallelt forskyver HIV-indusert oksidativt stress den alveolære makrofagen mot alternativ aktivering (såkalt 'M2-fenotype'). Som en konsekvens er den medfødte immunkapasiteten til den alveolære makrofagen svekket, og dette gir ikke bare ytterligere motstand mot å fjerne virusreservoaret, men gjør også det infiserte individet mottakelig for alvorlige lungeinfeksjoner. Etterforskerne vil utnytte pågående samarbeidende kliniske studier på HIV-infiserte individer. Som et resultat har etterforskere ikke bare kontinuerlig tilgang til alveolær epitelbeleggvæske og makrofager fra veldefinerte undergrupper av HIV-infiserte individer, de har også ekspertisen til å anvende toppmoderne grunnleggende teknikker innen HIV-patogenese, metabolomikk, og redokssignalering for å teste hypoteser. Parallelt gjennomfører etterforskerne allerede en prospektiv klinisk studie av diettsink og S-adenosylmetionin (en tiol-antioksidant som blant sine mange handlinger øker glutationbassenget i det alveolære rommet) hos HIV-infiserte individer med utilstrekkelig immunologisk respons på ART (NCT01806870). Denne unike kohorten vil danne grunnlaget for en sterkt utvidet klinisk studie som vil tillate etterforskerne å teste konsekvenshypotesen om at terapeutiske strategier designet for å forbedre sinkbiotilgjengeligheten og redokspotensialet i det alveolære rommet kan forbedre alveolær makrofags medfødte immunfunksjon og betydelig redusere HIV-reservoar i lungen. Dette prosjektet vil gi ny innsikt i hvordan vi kan målrette det alveolære makrofagbassenget for å redusere HIV-byrden samt forbedre lungehelsen hos disse sårbare individene.