Forsker i alveolære makrofagforbedringer med kosttilskud i HIV (RAISe)

Dette nye forslag med titlen "Den alveolære makrofagpulje er et reservoir af HIV" adresserer et grundlæggende spørgsmål; specifikt, fungerer den alveolære makrofagpulje som et reservoir for HIV, selv når perifer viral suppression opnås ved antiretroviral terapi (ART), og hvis ja, hvordan ændrer dette reservoir miljøet i det alveolære rum og forringer alveolær makrofags immunfunktion? Dette er et kritisk spørgsmål at tage fat på, da lungeinfektioner forbliver den hyppigste dødsårsag hos personer, der lever med HIV, selv når de følger ART. Der er overbevisende eksperimentelle beviser for, at HIV-infektion hæmmer antioxidantforsvaret i det alveolære rum og forårsager alvorlig redoxstress. Baseret på foreløbige data præsenteret i dette forslag, antager efterforskerne, at HIV hæmmer ekspressionen og handlingerne af Nrf2, master-transskriptionsfaktoren, der aktiverer antioxidant-responselementet (ARE), delvist ved at inducere zinkmangel i dette sårbare mikromiljø, og derved forhindrer det alveolære epitel og den alveolære makrofag i at generere glutathion og andre antioxidanter, der er kritisk nødvendige for at opretholde et sundt redoxpotentiale i det alveolære rum. Efterforskerne antager yderligere, at som et resultat af denne målrettede inhibering af Nrf2-ARE-signalvejen, fremmer HIV sin egen evne til at inficere alveolære makrofager og akkumulerer en stor pulje af intracellulær pro-virus, der producerer et stort HIV-reservoir i det alveolære rum. Parallelt hermed flytter HIV-induceret oxidativ stress den alveolære makrofag mod alternativ aktivering (såkaldt 'M2-fænotype'). Som en konsekvens heraf er den medfødte immunkapacitet af den alveolære makrofag svækket, og dette giver ikke kun yderligere resistens mod at rense det virale reservoir, men gør også det inficerede individ modtageligt for alvorlige lungeinfektioner. Efterforskerne vil udnytte igangværende kollaborative kliniske undersøgelser i HIV-inficerede individer. Som et resultat har efterforskere ikke kun løbende adgang til alveolær epitelbeklædningsvæske og makrofager fra veldefinerede undergrupper af HIV-inficerede individer, de har også ekspertise til at anvende avancerede grundlæggende teknikker inden for HIV-patogenese, metabolomik, og redoxsignalering for at teste hypoteser. Parallelt hermed udfører efterforskerne allerede et prospektivt klinisk forsøg med diætzink og S-adenosylmethionin (en thiol-antioxidant, der blandt sine mange virkninger øger glutathion-puljen i det alveolære rum) hos HIV-inficerede individer med utilstrækkelige immunologiske reaktioner på ART (NCT01806870). Denne unikke kohorte vil danne grundlaget for et stærkt udvidet klinisk forsøg, der vil give efterforskerne mulighed for at teste konsekvenshypotesen om, at terapeutiske strategier designet til at forbedre zinkbiotilgængeligheden og redoxpotentialet i det alveolære rum kan forbedre alveolær makrofags medfødte immunfunktion og signifikant reducere HIV reservoir i lungen. Dette projekt vil producere ny indsigt i, hvordan vi kan målrette den alveolære makrofagpulje for at mindske HIV-byrden samt forbedre lungesundheden hos disse sårbare individer.