Ricerca sui miglioramenti dei macrofagi alveolari con supplementi nell'HIV (RAISe)

Questa nuova proposta intitolata "Il pool di macrofagi alveolari è un serbatoio di HIV" affronta una questione fondamentale; in particolare, il pool di macrofagi alveolari funge da serbatoio dell'HIV anche quando la soppressione virale periferica viene raggiunta mediante terapia antiretrovirale (ART) e, in tal caso, in che modo questo serbatoio altera l'ambiente all'interno dello spazio alveolare e compromette la funzione immunitaria dei macrofagi alveolari? Questa è una domanda critica da affrontare poiché le infezioni polmonari rimangono la principale causa di morte nelle persone che vivono con l'HIV anche quando sono aderenti all'ART. Esistono prove sperimentali convincenti che l'infezione da HIV inibisce le difese antiossidanti all'interno dello spazio alveolare e provoca un grave stress redox. Sulla base dei dati preliminari presentati in questa proposta, i ricercatori ipotizzano che l'HIV inibisca l'espressione e le azioni di Nrf2, il principale fattore di trascrizione che attiva l'elemento di risposta antiossidante (ARE), in parte inducendo carenza di zinco in questo microambiente vulnerabile, e impedisce così all'epitelio alveolare e al macrofago alveolare di generare glutatione e altri antiossidanti che sono fondamentali per mantenere un sano potenziale redox all'interno dello spazio alveolare. I ricercatori ipotizzano inoltre che, come risultato di questa inibizione mirata della via di segnalazione Nrf2-ARE, l'HIV promuova la propria capacità di infettare i macrofagi alveolari e accumulare un ampio pool di pro-virus intracellulari che produce un grande serbatoio di HIV all'interno dello spazio alveolare. Parallelamente, lo stress ossidativo indotto dall'HIV sposta il macrofago alveolare verso un'attivazione alternativa (il cosiddetto "fenotipo M2"). Di conseguenza, la capacità immunitaria innata del macrofago alveolare è compromessa e ciò non solo conferisce ulteriore resistenza alla pulizia del serbatoio virale, ma rende anche l'individuo infetto suscettibile a gravi infezioni polmonari. I ricercatori sfrutteranno gli studi clinici collaborativi in ​​corso su individui con infezione da HIV. Di conseguenza, i ricercatori non solo hanno accesso continuo al fluido di rivestimento epiteliale alveolare e ai macrofagi da sottogruppi ben definiti di individui con infezione da HIV, ma hanno anche l'esperienza per applicare tecniche di base all'avanguardia nella patogenesi dell'HIV, metabolomica, e segnalazione redox per verificare le ipotesi. Parallelamente, i ricercatori stanno già conducendo uno studio clinico prospettico di zinco alimentare e S-adenosilmetionina (un antiossidante tiolico che tra le sue numerose azioni aumenta il pool di glutatione nello spazio alveolare) in individui con infezione da HIV con risposte immunologiche inadeguate all'ART (NCT01806870). Questa coorte unica costituirà la base per una sperimentazione clinica notevolmente ampliata che consentirà ai ricercatori di testare l'ipotesi corollaria che le strategie terapeutiche progettate per migliorare la biodisponibilità dello zinco e il potenziale redox all'interno dello spazio alveolare possono migliorare la funzione immunitaria innata dei macrofagi alveolari e ridurre significativamente il Serbatoio dell'HIV nel polmone. Questo progetto produrrà nuove intuizioni su come possiamo indirizzare il pool di macrofagi alveolari per ridurre il carico di HIV e migliorare la salute polmonare in questi individui vulnerabili.