Alveolaaristen makrofagien parannusten tutkiminen lisäravinteiden avulla HIV:ssä (RAISe)

Tämä uusi ehdotus, jonka otsikko on "Alveolaarinen makrofaagipooli on HIV:n säiliö", käsittelee perustavanlaatuista kysymystä; Tarkemmin sanottuna toimiiko alveolaarinen makrofaagipooli HIV:n säiliönä, vaikka perifeerinen virussuppressio saavutetaan antiretroviraalisella hoidolla (ART), ja jos on, miten tämä säiliö muuttaa keuhkorakkuloiden ympäristöä ja heikentää keuhkorakkuloiden makrofagien immuunitoimintaa? Tämä on kriittinen kysymys, johon on puututtava, koska keuhkoinfektiot ovat edelleen HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden yleisin kuolinsyy, vaikka he noudattavat ART-hoitoa. On olemassa vakuuttavia kokeellisia todisteita siitä, että HIV-infektio estää antioksidanttipuolustusta keuhkorakkuloissa ja aiheuttaa vakavaa redox-stressiä. Tässä ehdotuksessa esitettyjen alustavien tietojen perusteella tutkijat olettavat, että HIV estää Nrf2:n, päätranskriptiotekijän, joka aktivoi antioksidanttivasteelementin (ARE) ilmentymistä ja toimintaa, osittain indusoimalla sinkin puutetta tässä haavoittuvassa mikroympäristössä, ja estää siten keuhkorakkuloiden epiteeliä ja alveolaarista makrofagia tuottamasta glutationia ja muita antioksidantteja, joita tarvitaan kriittisen terveen redox-potentiaalin ylläpitämiseen keuhkorakkuloissa. Tutkijat olettavat lisäksi, että tämän kohdistetun Nrf2-ARE-signalointireitin estämisen seurauksena HIV edistää omaa kykyään infektoida alveolaarisia makrofageja ja kerätä suuren solunsisäisen pro-viruksen poolin, joka tuottaa suuren HIV-säiliön keuhkorakkuloiden tilaan. Samanaikaisesti HIV:n aiheuttama oksidatiivinen stressi siirtää alveolaarisia makrofageja kohti vaihtoehtoista aktivaatiota (ns. "M2-fenotyyppi"). Tämän seurauksena alveolaarisen makrofagin luontainen immuunikapasiteetti heikkenee, ja tämä ei ainoastaan ​​anna lisäresistenssiä virusvaraston puhdistamiselle, vaan myös tekee tartunnan saaneen yksilön alttiiksi vakaville keuhkoinfektioille. Tutkijat hyödyntävät käynnissä olevia kliinisiä yhteistutkimuksia HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä. Tämän seurauksena tutkijoilla ei ole vain jatkuvaa pääsyä keuhkorakkuloiden epiteelin verhousnesteeseen ja makrofageihin tarkasti määritellyistä HIV-tartunnan saaneiden yksilöiden alaryhmistä, vaan heillä on myös asiantuntemusta soveltaa huippuluokan perustekniikoita HIV:n patogeneesissä, metabolomiikassa, ja redox-signalointi hypoteesien testaamiseksi. Samanaikaisesti tutkijat suorittavat jo tulevaa kliinistä tutkimusta ravinnon sisältämästä sinkistä ja S-adenosyylimetioniinista (tioli-antioksidantti, joka monien toimintojensa joukossa lisää glutationipoolia keuhkorakkuloissa) HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä, joilla on riittämätön immunologinen vaste ART:lle. (NCT01806870). Tämä ainutlaatuinen kohortti muodostaa perustan suuresti laajennetulle kliiniselle tutkimukselle, jonka avulla tutkijat voivat testata seuraushypoteesia, jonka mukaan sinkin biologisen hyötyosuuden ja redox-potentiaalin parantamiseen tähtäävät terapeuttiset strategiat voivat parantaa alveolaaristen makrofagien synnynnäistä immuunitoimintaa ja vähentää merkittävästi HIV-varasto keuhkoissa. Tämä projekti tuottaa uusia näkemyksiä siitä, kuinka voimme kohdistaa alveolaarisen makrofaagipoolin vähentämään HIV-taakkaa ja parantamaan näiden haavoittuvien henkilöiden keuhkojen terveyttä.