Badanie chirurgii cytoredukcyjnej i śródoperacyjnej chemioterapii w hipertermii pemetreksedem i cisplatyną w leczeniu MPM

PLAN TRAKTOWANIA

NAWODNIENIE PRZEDOPERACYJNE Według naszych obserwacji, przedoperacyjne nawodnienie zmniejsza ryzyko nefrotoksyczności po doklatkowym wlewie hipertermicznej cisplatyny. Dlatego wszyscy pacjenci zostaną przyjęci w noc poprzedzającą operację i otrzymają dożylne nawodnienie.

CHIRURGIA CYTOREDUKCYJNA

Kwalifikujący się pacjenci zostaną poddani zewnątrzopłucnowej pneumonektomii (EPP) lub pleurektomii/dekortykacji (PD) przez certyfikowanego torakochirurga Baylor College of Medicine. Pacjenci otrzymają ondansetron w dawce 8 mg x 1 po indukcji znieczulenia, przed rozpoczęciem płukania chemioterapią. Leki przeciwwymiotne zostaną dostosowane, jeśli nadal występuje toksyczność stopnia III. Następnie pacjenci zostaną poddani operacji cytoredukcyjnej (PD lub EPP) z zamiarem wyleczenia. W przypadku, gdy nie można usunąć całego guza, badacze dopuszczą w sumie 1 cm3 lub mniej choroby w jednym lub kilku obszarach. Jeśli guz jest nieoperacyjny i nie można uzyskać zmniejszenia objętości, pacjent otrzyma dodatkowe leczenie poza protokołem. Zostanie wykonane pobranie próbki węzłów chłonnych śródpiersia. W przypadku resekcji przepony i osierdzia zostaną one zrekonstruowane za pomocą politetrafluoroetylenu (PTFE).

STRATEGIA OCHRONY NEREK

Badacze będą kontynuować naszą ustaloną okołooperacyjną strategię ochrony nerek, aby zminimalizować ryzyko nefrotoksyczności wywołanej cisplatyną.

Okołooperacyjne nawodnienie dożylne:

Pacjent zostanie przyjęty na noc przed operacją w celu dożylnego nawodnienia.

Podczas operacji anestezjolog będzie monitorował wydalanie moczu. Według jego uznania zostaną wprowadzone leki moczopędne, dopamina w dawce nerkowej lub prowokacja płynami w celu utrzymania wydalania moczu na poziomie co najmniej 100 cm3 na godzinę.

Bezpośrednio po operacji pacjent będzie intensywnie nawodniony; do prowadzenia postępowania zostanie użyty cewnik do tętnicy płucnej. Diureza indukowana cisplatyną (ponad 100 cm3 na godzinę) zostanie zastąpiona krystaloidami przez pierwsze 24 godziny po operacji w następującym tempie: 1 cm3 krystaloidu na 1 cm3 moczu po PD i 0,5 cm3 krystaloidu na 1 cm3 moczu po EPP.

Amifostyna i tiosiarczan sodu zgodnie z protokołem.

PODGRZANA ŚRÓDOPERACYJNA CHEMIOTERAPIA PERFUZJA

Procedura jest następująca:

• Po zakończeniu resekcji raka kaniule perfuzyjne zostaną umieszczone w otwartej połowie klatki piersiowej.
• W sumie trzy sondy temperatury zostaną umieszczone w obrębie połowy klatki piersiowej lub górnej części brzucha (przez klatkę piersiową, ponieważ przepona nie jest już obecna po większości PD i po wszystkich EPP) oraz przełyku.
• Kolejne dwie sondy temperaturowe posłużą do monitorowania temperatury roztworu w obwodzie.
• Nad torakotomią zostanie utworzone otwarte zagłębienie za pomocą retraktora Omni tract, przy użyciu nici monofilamentowej między krawędziami skóry a retraktorem i osłonięcie obszaru plastikowym pokryciem.
• Szczelina w plastikowej osłonie jest wystarczająco duża, aby ręka chirurga w podwójnej rękawiczce mogła wejść do połowy klatki piersiowej i równomiernie rozprowadzić perfuzat. Chirurg delikatnie (ale wielokrotnie) manipuluje wszystkimi odsłoniętymi obszarami, aby umożliwić równomierne rozprowadzenie ogrzanej chemioterapii.
• Pemetreksed i cisplatynę należy wymieszać w 1 litrze soli fizjologicznej. Mieszanka pemetreksedu/cisplatyny jest stabilna przez 4 godziny i powinna być przygotowana i dostarczona bezpośrednio przed użyciem na sali operacyjnej. Czas trwania płukania pemetreksedem/cisplatyną wynosi 1 godzinę.
• Pompa rolkowa wtłacza podgrzaną chemioterapię do klatki piersiowej i brzucha przez kaniulę wlotową i wyciąga ją przez kaniulę odpływową.
• Jeśli roztwór perfuzatu nie wypełni jamy klatki piersiowej, w jamie klatki piersiowej zostanie umieszczony jeden lub więcej nienaruszonych worków soli fizjologicznej w celu wyparcia perfuzatu. W ten sposób jamę klatki piersiowej można wypełnić bez rozcieńczania perfuzatu.
• Wymiennik ciepła utrzymuje podawany płyn w temperaturze 43-45 stopni Celsjusza, dzięki czemu płyn wewnątrz klatki piersiowej ma 42 stopnie Celsjusza.
• Odsysacz dymu służy do wyciągania powietrza spod plastikowej osłony przez węgiel aktywny, zapobiegając ewentualnemu zanieczyszczeniu powietrza na sali operacyjnej aerozolami do chemioterapii.

Farmakokinetyka zostanie sporządzona zgodnie z protokołem.

Poziomy dawek

Kohorta Dawka pemetreksedu A 300 mg/m2 B 400 mg/m2 C 500 mg/m2 D 600 mg/m2 E 700 mg/m2 F 800 mg/m2 Zatrzymaj się do analizy Bezpieczeństwo G 900 mg/m2 H 1000 mg/m2 Zatrzymaj się do analizy Bezpieczeństwo

Standardowa dawka pemetreksedu do podawania ogólnoustrojowego wynosi 500 mg/m2. Jednakże, ponieważ pemetreksed nie był wcześniej badany pod kątem bezpośredniego podawania do klatki piersiowej, początkowe kohorty otrzymają nieco mniejszą dawkę, aby zapewnić bezpieczeństwo tej metody podawania pemetreksedu. Po ustaleniu bezpieczeństwa stosowania mniejszych dawek, badacze będą mieli pewność, że dawki pemetreksedu do klatki piersiowej, które są nieco wyższe niż standardowa dawka ogólnoustrojowa (500 mg/m2 pc.), mogą być bezpiecznie podawane. W modelach zwierzęcych te większe dawki powodowały ogólnoustrojowe stężenie pemetreksedu (które jest skorelowane z ogólnoustrojową toksycznością), które było potencjalnie niższe po infuzji do jam ciała niż po podaniu ogólnoustrojowym 2. Te większe dawki mogą skutkować lepszymi długoterminowymi wynikami klinicznymi.

Zaplanuj przypisanie poziomów dawek

Pacjenci zostaną włączeni do kohort po 3 osoby zgodnie z określonymi zasadami zwiększania/zmniejszania dawki. Na potrzeby realizacji schematu zwiększania dawki toksyczność będzie oceniana do 4 tygodni po leczeniu. Dodatkowe kohorty pacjentów nie zostaną włączone, dopóki wszyscy pacjenci, u których można ocenić toksyczność, leczeni obecną dawką, nie zakończą okresu obserwacji. Ponadto badacze zatrzymają się po zakończeniu podawania 800 mg/m2, jeśli MTD nie zostanie osiągnięte, aby upewnić się, że opóźniona toksyczność się nie ujawni. Jeśli MTD nie zostanie przekroczone przy najwyższym poziomie dawki, schemat eskalacji może zostać rozszerzony.

Toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) definiuje się jako:

• Związana z leczeniem toksyczność hematologiczna 4. stopnia, która trwa dłużej niż 5 dni lub małopłytkowość 3. stopnia z krwawieniem 3. lub 4. stopnia
• Gorączka neutropeniczna

• Niehematologiczna toksyczność stopnia 3. lub wyższego, z następującymi wyjątkami:

  • Biegunka stopnia 3 jest DLT tylko wtedy, gdy pacjent przestrzegał programu przeciwbiegunkowego zgodnego z najlepszą praktyką kliniczną
  • Nudności i wymioty stopnia 3 lub 4 są DLT tylko wtedy, gdy pacjent przestrzegał programu przeciwwymiotnego zgodnego z najlepszą praktyką kliniczną
  • łysienie

Wytyczne dotyczące opieki podtrzymującej Wszystkie środki podtrzymujące zgodne z optymalną opieką nad pacjentem będą stosowane podczas całego badania.

Czas trwania terapii

Pacjenci otrzymają terapię opartą na protokole, chyba że:

1. Nadzwyczajne okoliczności medyczne: Jeśli w dowolnym momencie ograniczenia tego protokołu są szkodliwe dla zdrowia pacjenta, leczenie według protokołu zostanie przerwane
2. Pacjent wycofuje zgodę
3. Istnieją dowody na postępującą chorobę lub niedopuszczalną toksyczność
4. Lekarz prowadzący uważa, że ​​zmiana terapii byłaby w najlepszym interesie pacjenta

Dalsza obserwacja Wszyscy pacjenci, w tym ci, którzy wcześnie przerwali terapię według protokołu, będą obserwowani przez swojego onkologa lub lekarza podstawowej opieki zdrowotnej. Data śmierci zostanie zapisana.