Zakryty i odkryty SEMS w leczeniu paliatywnym złośliwych zwężeń dróg żółciowych. (SEMS)

Rak trzustki, pęcherzyka żółciowego lub dróg żółciowych jest najczęstszą przyczyną złośliwej niedrożności dróg żółciowych. Pacjenci z nieoperacyjnymi nowotworami mają fatalne rokowania w zakresie przeżycia i jakości życia. W takich przypadkach 5-letnie przeżycie jest mniejsze niż 2%, a jedynym dostępnym sposobem leczenia jest leczenie paliatywne, takie jak założenie drenażu dróg żółciowych. Rutynowo stosuje się dwa rodzaje stentów: stenty plastikowe (PS) i samorozprężalne stenty metalowe (SEMS). SEMS pierwszej generacji są odkryte, a nawracająca niedrożność, najczęściej spowodowana wrastaniem guza przez metalową siatkę, występuje u 16-46%. Niedawno wprowadzono objęte SEMS, aby zapobiec wrastaniu guza. Pokryte SEMS są związane z okluzją stentu u 14% pacjentów. Jak można się spodziewać, najczęstszą przyczyną niedrożności stentu u tych pacjentów jest tworzenie się osadu. Sugeruje się, że migracja stentu oraz zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie trzustki spowodowane niedrożnością odpowiednio przewodu torbielowatego i przewodu trzustkowego występują częściej w przypadku pokrytego SEMS. Jednak do tej pory jedno badanie z randomizacją i trzy badania porównawcze, w których porównywano nieobjęte SEMS, wykazały jedynie nieistotną statystycznie tendencję do częstszego występowania tych powikłań.

Na podstawie tych wstępnych badań porównujących SEMS z odkrytym i zakrytym SEMS zasugerowano, że drożność stentu może być dłuższa w przypadku zakrytego SEMS. Brakuje jednak dowodów potwierdzających wyższą skuteczność objętego SEMS. Ponadto kwestia bezpieczeństwa objętego SEMS, a także rzeczywista skuteczność samodopasowującego się SEMS wymagają dalszych badań.

W tym badaniu badacze będą obejmować pacjentów z objawami (żółtaczka, zapalenie dróg żółciowych) spowodowanych złośliwą niedrożnością pozawątrobowych dróg żółciowych (rak trzustki, rak dróg żółciowych, rak pęcherzyka żółciowego lub limfadenopatia z przerzutami), którzy nie kwalifikują się do leczenia chirurgicznego, ponieważ guz jest nieoperacyjny lub z powodu złego stanu zdrowia pacjenta spowodowanego chorobami współistniejącymi i/lub zaawansowanym wiekiem.

Chorzy z pozawątrobowym nowotworem złośliwym, u których nadal trwają prace diagnostyczne w celu ustalenia możliwości wykonania postępowania leczniczego, nie będą od razu włączani. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni za pomocą plastikowego stentu, kwalifikują się, jeśli plastikowy stent został umieszczony w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do tego badania.

Celem tego badania jest porównanie czasu drożności stentów zakrytych i odkrytych samorozprężalnych metalowych stentów żółciowych (SEMS) umieszczonych w celu złagodzenia niedrożności dróg żółciowych u pacjentów z nieoperacyjną zewnątrzwątrobową złośliwą niedrożnością dróg żółciowych.

1. Główny cel: Porównanie czasu trwania drożności stentu zakrytego i odkrytego SEMS w drogach żółciowych założonego w celu złagodzenia niedrożności dróg żółciowych u pacjentów z nieoperacyjną niedrożnością dróg żółciowych pochodzenia złośliwego pozawątrobowego.

Cele drugorzędne:

U pacjentów z nieoperacyjną pozawątrobową złośliwą niedrożnością dróg żółciowych leczoną za pomocą SEMS:

1. Ocena częstości powikłań pokrytych i nieosłoniętych SEMS dróg żółciowych
2. Ocena jakości życia przed i po interwencji z zakrytym i nieosłoniętym SEMS dróg żółciowych
3. Aby ocenić przeżycie pacjentów leczonych zakrytym vs. nieosłoniętym SEMS dróg żółciowych
4. Aby ocenić opłacalność zakrytego i odkrytego SEMS dróg żółciowych
5. Określenie predyktorów przeżycia u pacjentów z nieoperacyjną pozawątrobową złośliwą niedrożnością dróg żółciowych leczoną za pomocą SEMS.

1.1 Główne punkty końcowe

• Normalizacja poziomu bilirubiny i innych parametrów cholestazy
• Brak istotnej klinicznie okluzji lub migracji stentu przed śmiercią pacjentów (minimalny okres obserwacji: 4 miesiące) zgodnie z poniższą definicją Klinicznie istotna okluzja

Zostanie ona zdefiniowana jako wystąpienie następujących elementów:

• Rozwój objawów klinicznych niedrożności dróg żółciowych, takich jak zapalenie dróg żółciowych z towarzyszącą żółtaczką i gorączką wymagającą antybiotykoterapii oraz świąd
• Laboratoryjne dowody cholestazy, w tym zwiększenie stężenia bilirubiny sprzężonej (≥ 30% wzrost stężenia bilirubiny), fosfatazy alkalicznej (ALP), aminotransferazy asparaginianowej (AST) i transaminazy alaninowej (ALT) po umieszczeniu stentu
• Wyniki badań obrazowych zgodne z niedrożnością dróg żółciowych Początkowa awaria stentu: jeśli normalizacja poziomu bilirubiny i innych parametrów cholestatycznych nie następuje natychmiast po umieszczeniu SEMS.

1.2 Drugorzędowe punkty końcowe

• Jakość życia związana ze zdrowiem (HRQL) (oceniana co miesiąc)
• Powikłania (perforacja, krwotok, zapalenie trzustki, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, migracja stentu [do światła dwunastnicy o ≥ 1 cm], niedrożność osadu, silny ból, wrastanie i przerost guza, infekcja, krwotok, pęknięcie i ścięcie stentu, osłona stentu zakłócenia) większe i mniejsze.
• Całkowite przeżycie po umieszczeniu stentu
• Lata życia skorygowane o jakość (QALY)
• Koszty strategii leczenia
• Wystąpienie ponownej interwencji dróg żółciowych, definiowane jako każdy zabieg endoskopowy, przezskórny lub chirurgiczny mający na celu poprawę drenażu dróg żółciowych po umieszczeniu stentu
• Czas zabiegu (założenie stentu)
• Powikłania techniczne badanych urządzeń endoskopowych. Populacja: Populacja badana będzie obejmowała pacjentów z objawami (żółtaczka, zapalenie dróg żółciowych) spowodowanych złośliwą niedrożnością pozawątrobowych dróg żółciowych (rak trzustki, rak dróg żółciowych, rak pęcherzyka żółciowego lub limfadenopatia z przerzutami), którzy nie kwalifikują się do leczenia chirurgicznego z powodu nieoperacyjnego guza lub z powodu złego stanu zdrowia pacjenta z powodu chorób współistniejących i/lub zaawansowanego wieku.

Chorzy z pozawątrobowym nowotworem złośliwym, u których nadal trwają prace diagnostyczne w celu ustalenia możliwości wykonania postępowania leczniczego, nie będą od razu włączani. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni za pomocą plastikowego stentu, kwalifikują się, jeśli plastikowy stent został umieszczony w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do tego badania.

Materiały W pełni pokryte SEMS: Stent ComVi dróg żółciowych Niti-S; SEMS bez osłony: stent Niti-S (typu D) Obliczenie wielkości próbki: Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest okluzja stentu. Liczba pacjentów w każdej grupie wymagana do wykazania statystycznie istotnej różnicy w drożności SEMS z mocą 80% wynosi 70 dla różnicy 22%, 121 dla różnicy 17% i 248 dla różnicy 12% w częstości niedrożności pomiędzy dwie grupy. Szacunkowa wielkość próby wynosi 121 osób przy różnicy 17% i 70 osób przy różnicy 22%.

Przy niższej mocy (75%) potrzeba 63 pacjentów na grupę leczenia, aby wykryć różnicę 22%, 108 dla różnicy 17% i 222 dla różnicy 12%. Obliczenia te opierają się na danych dotyczących procentu niedrożności podanych w literaturze.

Docelowa liczba pacjentów włączonych do tego badania to 70 pacjentów na ramię badania. Biorąc pod uwagę czas do analizy okluzji, łącznie 140 pacjentów wykryje różnicę w leczeniu na dwustronnym poziomie istotności 0,05, z mocą 80%, jeśli rzeczywisty współczynnik ryzyka wynosi co najmniej 1,76.

Przetwarzanie danych Przechowywanie danych, zarządzanie nimi i analiza będą scentralizowane. W celu gromadzenia danych zostanie zbudowana elektroniczna baza danych. Program zostanie rozesłany do wszystkich uczestniczących ośrodków, a dane zostaną wprowadzone w czasie spotkań z pacjentami, na przykład podczas endoskopii w celu umieszczenia stentu, wizyty kontrolnej lub kolejnej rozmowy telefonicznej. Przypisanie do randomizacji (typ stentu) zostanie zakodowane. Standardowe procedury operacyjne dotyczące regularnego tworzenia kopii zapasowych danych będą stosowane w każdym obiekcie i centralnie.

Co 6 miesięcy płyta kompaktowa (CD) z danymi ośrodka badawczego będzie wysyłana do centrum koordynującego, gdzie administrator danych pobierze dane i połączy je z wcześniej zebranymi danymi badawczymi.

Środki bezpieczeństwa zostaną zastosowane przed wysłaniem płyty CD, aby uniknąć ewentualnego ujawnienia prywatności: dane zostaną zaszyfrowane i przekształcone w liczby.

Administrator danych usunie informacje dotyczące rodzaju zastosowanego SEMS przed przesłaniem danych do statystyka. Dlatego analiza danych zostanie przeprowadzona przez statystyka, który nie ma pojęcia o rodzaju stentu.

Arkusz danych

• Wizyta wyjściowa i rejestracyjna (dzień 0)
• Wizyty kontrolne (1 tydzień, 1 miesiąc, 3 i 6 miesięcy po wszczepieniu stentu)
• Wymagane są określone badania/testy Procedura umieszczania stentu (dzień 0) Pacjenci, którzy wyrażą zgodę na udział i podpiszą zgodę pacjenta, zostaną włączeni do badania; przed włączeniem badacz dokładnie wyjaśni procedury badania.

Dane kliniczne (postać A):

• dane demograficzne pacjentów (płeć, wiek)
• historia medyczna związana z diagnozą i historią
• leki i zabiegi towarzyszące
• badanie endoskopowe i/lub MRI i/lub tomografia komputerowa w celu potwierdzenia i lokalizacji stentu
• zwężenie (badanie endoskopowe można wykonać bezpośrednio przed zabiegiem wszczepienia stentu)

• testy czynnościowe wątroby

  1 tydzień, 1 miesiąc, 3 i 6 miesięcy po umieszczeniu (formularz B):

• testy czynnościowe wątroby
• leki i leczenie towarzyszące
• potwierdzenie położenia stentu za pomocą zdjęcia rentgenowskiego w pozycji leżącej
• Powikłania 1. tydzień, 1 miesiąc, 3 i 6 miesięcy po umieszczeniu (formularz E): kwestionariusze HRQL Analiza Do podsumowania wszystkich zmiennych badania zostaną wykorzystane statystyki opisowe, w tym wykresy. Jednostką analizy będzie pacjent. Dla zmiennych ciągłych zostaną wygenerowane średnie, mediany, odchylenia standardowe, percentyle, zakresy, wykresy pudełkowe i histogramy. Dla zmiennych kategorialnych zostaną wygenerowane częstotliwości i proporcje. Badacze zbadają wszystkie zmienne, aby ustalić, czy parametryczne założenia dotyczące dystrybucji (np. normalność dla zmiennych ciągłych) są poprawne.

Różnice między zmiennymi ciągłymi zostaną określone za pomocą testów parametrycznych lub, w stosownych przypadkach, za pomocą testów nieparametrycznych. Różne częstotliwości zmiennych w różnym czasie w obrębie każdej grupy (wynik dysfagii, masa ciała itp.) zostaną porównane z testami dla powiązanych próbek.

Aby osiągnąć główny cel, czyli różnice w czasie trwania drożności stentu, do oszacowania drożności stentu w każdej grupie zostanie wykorzystana metoda Kaplana-Meiera, a do nieskorygowanego porównania między grupami zastosowany zostanie test log-rank. Następnie zostanie skonstruowany model proporcjonalnego hazardu Coxa w celu porównania czasu do okluzji stentu skorygowanego o ważne potencjalne czynniki zakłócające. Drożność stentu zostanie obliczona w dniach i będzie reprezentować odstęp między momentem założenia stentu a czasem jego wymiany lub zgonu pacjenta z towarzyszącym zapaleniem dróg żółciowych.

Aby zająć się celami drugorzędowymi, za pomocą chi-kwadrat lub dokładnych testów Fishera zostaną zbadane zależności między częstością powikłań a typem stentu. Regresja logistyczna zostanie wykorzystana do porównania częstości powikłań związanych ze stentem skorygowanych o ważne potencjalne czynniki zakłócające. Jakość życia związana ze zdrowiem (HRQL) zostanie oceniona za pomocą sparowanego testu t w celu określenia wpływu umieszczenia stentu (tj. porównaj wyjściową HRQL i HRQL miesiąca 3) za pomocą testu t-Studenta, aby porównać różnice w HRQL na początku i 3 miesiące między badanymi grupami. Modele regresji liniowej zostaną skonstruowane w celu oceny HQRL z uwzględnieniem czynników innych niż typ stentu. Całkowite koszty bezpośrednie dla każdej badanej grupy zostaną porównane i wymodelowana efektywność kosztowa.

Do wszystkich analiz zostanie użyte oprogramowanie Statistical Package for Social Sciences (SPSS, Inc. dla systemu Windows).

Zdarzenia niepożądane definiuje się jako wszelkie niepożądane doświadczenia występujące u osobnika podczas badania klinicznego. Wszystkie zdarzenia niepożądane zgłoszone spontanicznie przez badanego lub zaobserwowane przez badacza lub jego personel zostaną zarejestrowane.

Poważne zdarzenie niepożądane to każde nieprzewidziane zdarzenie medyczne lub skutek, który na dowolnym poziomie skutkuje śmiercią:

• zagraża życiu (w czasie zdarzenia)
• wymaga hospitalizacji lub przedłużenia istniejącej w niej hospitalizacji
• powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność lub niezdolność do pracy
• jest nowym zdarzeniem w badaniu, które może mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestników, takim jak nieoczekiwany wynik działania niepożądanego, brak skuteczności, istotne odkrycie dotyczące bezpieczeństwa Wycofanie poszczególnych uczestników Uczestnicy mogą opuścić badanie w dowolnym momencie z dowolnego powodu, jeśli chce to zrobić bez żadnych konsekwencji. Badacz może podjąć decyzję o wycofaniu uczestnika z badania z pilnych powodów medycznych.