Badanie olaparybu u pacjentów z przerzutowym rakiem nerki z mutacjami genu naprawy DNA (ORCHID)

Kryteria przyjęcia:

• Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody. Wyrażenie świadomej zgody jest wymagane przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badawczych.
• Pacjenci w wieku 18 lat lub starsi.
• Histologiczne potwierdzenie raka nerkowokomórkowego (dozwolone zarówno jasnokomórkowe, jak i nieklarownokomórkowe).
• Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (stadium IV wg AJCC).
• Mutacja somatyczna lub mutacja germinalna w genach BAP-1, ATM, BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2, BRIP1, RAD51C, BARD1, CDK12, CHEK1, FANCL, PP2R2A, RAD51B, RAD51D lub RAD54L, udokumentowana klinicznym badaniem tkanek klasy CLIA, test genetyczny ze śliny lub krwi.
• Co najmniej jedno wcześniejsze leczenie środkiem antyangiogennym lub inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego.
• Dozwolona jest dowolna liczba wcześniejszych terapii systemowych (cytokinowa, antyangiogenna, mTOR, immunologiczna blokada punktów kontrolnych lub badanie kliniczne).
• Musi mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.

• Uczestnicy muszą mieć normalną czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/l
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) / aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy) ≤ 2,5 x GGN w placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi wynosić ≤ 5 x GGN.

Uwaga: Pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny, AspAT lub AlAT należy przed przyjęciem dokładnie zbadać pod kątem etiologii tej nieprawidłowości, a pacjentów z objawami zakażenia wirusowego należy wykluczyć.

• Pacjenci muszą mieć klirens kreatyniny ≥ 51 ml/min, obliczony za pomocą wzoru Cockrofta-Gaulta lub 24-godzinnego badania moczu.
• ECOG PS ≤ 1.
• Uczestnicy muszą mieć oczekiwaną długość życia ≥ 16 tygodni.
• Postmenopauza lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od leczenia badanego i potwierdzony przed leczeniem w dniu 1.

Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

• Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej.
• Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia.
• Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu.
• Menopauza wywołana chemioterapią z przerwą > 1 roku od ostatniej miesiączki.
• Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
• Pacjenci płci męskiej muszą stosować prezerwatywę podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki olaparybu podczas stosunku płciowego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej również powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, jeśli są w wieku rozrodczym.

Kryteria wyłączenia:

• Inne nowotwory złośliwe, chyba że leczone wyleczalnie, bez objawów choroby przez ≥ 5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS), stadium 1, raka endometrium stopnia 1. Pacjenci z miejscowym potrójnie ujemnym rakiem piersi w wywiadzie mogą się kwalifikować, pod warunkiem, że ukończyli chemioterapię uzupełniającą > 3 lata przed rejestracją i że pacjent nie ma nawrotu choroby ani przerzutów.
• Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni.
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT).
• Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
• Kobiety karmiące piersią.
• Stosowanie jakichkolwiek zabronionych leków towarzyszących w ciągu ostatnich 2 tygodni.
• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego).
• Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 2 tygodni.
• Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek systemową chemioterapię lub radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w tym olaparybem.
• Spoczynkowe EKG z odstępem QTc > 500 ms i/lub oznaką niekontrolowanych chorób serca, według oceny badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub u pacjentów z wrodzonym i/lub rodzinnym zespołem wydłużonego odstępu QT.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie. W trakcie badania, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego lub umiarkowanego inhibitora, ponieważ nie ma odpowiedniego leku alternatywnego, można dopuścić wyjątek od tego kryterium poprzez odpowiednie zmniejszenie dawki olaparybu.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych induktorów CYP3A (np. fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni w przypadku fenobarbitalu lub enzalutamidu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.
• Utrzymująca się toksyczność (> Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) stopień 2) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia.
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym (MDS)/ostrą białaczką szpikową (AML) lub z cechami sugerującymi MDS/AML.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego.
• Niskie ryzyko medyczne spowodowane poważnym, niekontrolowanym zaburzeniem medycznym, niezłośliwą chorobą ogólnoustrojową lub aktywną, niekontrolowaną infekcją. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane arytmie komorowe, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane duże napady padaczkowe, rozległą obustronną chorobę śródmiąższową płuc w obrazie tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne uniemożliwiające uzyskanie świadomej zgody .
• Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
• Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Znana nadwrażliwość na olaparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.
• Znane czynne zapalenie wątroby (tj. zapalenie wątroby typu B lub C) ze względu na ryzyko przeniesienia zakażenia przez krew lub inne płyny ustrojowe.
• Brak transfuzji koncentratu krwinek czerwonych i/lub płytek krwi w ciągu ostatnich 28 dni przed włączeniem do badania.