Studie olaparibu u pacientů s metastatickým karcinomem ledviny s mutacemi genu pro opravu DNA (ORCHID)

Kritéria pro zařazení:

• Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas. Před jakýmikoli postupy studie je vyžadováno poskytnutí informovaného souhlasu.
• Pacienti ve věku 18 let nebo starší.
• Histologický průkaz renálního karcinomu (povoleno jak světlobuněčných, tak neprůhledných buněk).
• Metastatický (AJCC stadium IV) karcinom ledviny.
• Somatické nebo zárodečné mutace v BAP-1, ATM, BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2, BRIP1, RAD51C, BARD1, CDK12, CHEK1, FANCL, PP2R2A, RAD51B, RAD51D nebo RAD54L, jak je zdokumentováno klinickou tkání, CLIA genetický test na bázi slin nebo krve.
• Alespoň jedno předchozí ošetření antiangiogenním činidlem nebo inhibitorem imunitního kontrolního bodu.
• Je povolen libovolný počet předchozích systémových terapií (cytokinová, antiangiogenní, mTOR, blokáda imunitního kontrolního bodu nebo klinická studie).
• Musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích RECIST 1.1.

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamová oxalooctová transamináza (SGOT)) / alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamová pyruváttransamináza (SGPT)) ≤ 2,5 x institucionální ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN.

Poznámka: Pacienti se zvýšenými hladinami bilirubinu, AST nebo ALT by měli být před vstupem důkladně vyšetřeni na etiologii této abnormality a pacienti s prokázanou virovou infekcí by měli být vyloučeni.

• Pacienti musí mít clearance kreatininu ≥ 51 ml/min vypočítanou podle Cockroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinového testu moči.
• ECOG PS ≤ 1.
• Účastníci musí mít předpokládanou délku života ≥ 16 týdnů.
• Postmenopauza nebo důkaz o nefertilním stavu u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1.

Postmenopauza je definována jako:

• Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby.
• Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen mladších 50 let.
• Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem.
• Chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace.
• Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie).
• Muži musí během léčby a 3 měsíce po poslední dávce olaparibu používat kondom, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Také partnerky pacientů mužského pohlaví by měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce, pokud jsou ve fertilním věku.

Kritéria vyloučení:

• Jiné malignity, pokud nejsou kurativní léčeny bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let s výjimkou: adekvátně léčeného nemelanomového kožního karcinomu, kurativně léčeného in situ karcinomu děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), stadium 1, karcinom endometria 1. stupně. Pacientky s anamnézou lokalizovaného triple negativního karcinomu prsu mohou být vhodné za předpokladu, že dokončily adjuvantní chemoterapii > 3 roky před registrací a že pacientka zůstává bez recidivujícího nebo metastatického onemocnění.
• Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů.
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT).
• Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
• Kojící ženy.
• Užívání jakýchkoli zakázaných souběžných léků během předchozích 2 týdnů.
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie).
• Účast na další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 2 týdnů.
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii nebo radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 3 týdnů před léčbou ve studii.
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP, včetně olaparibu.
• Klidové EKG s QTc > 500 ms a/nebo indikací nekontrolovaných srdečních stavů podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienti s vrozenou a/nebo rodinnou anamnézou syndromu dlouhého QT intervalu.
• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadovaná doba vymývání před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny. Pokud je během studie vyžadováno současné podávání silného nebo středně silného inhibitoru, protože neexistuje žádná vhodná alternativní léčba, může být povolena výjimka z tohoto kritéria s vhodným snížením dávky olaparibu.
• Současné užívání známých silných induktorů CYP3A (např. fenobarbital, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů pro fenobarbital nebo enzalutamid a 3 týdny pro jiné léky.
• Přetrvávající toxicity (> Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhodu (CTCAE) stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie.
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem (MDS)/akutní myeloidní leukémií (AML) nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
• Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
• Špatné zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na nekontrolovanou komorovou arytmii, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolované závažné záchvatové onemocnění, rozsáhlé intersticiální bilaterální plicní onemocnění na skenování počítačovou tomografií s vysokým rozlišením (HRCT) nebo jakoukoli psychiatrickou poruchu, která znemožňuje získání informovaného souhlasu .
• Neschopnost spolknout orálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
• Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Známá přecitlivělost na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
• Známá aktivní hepatitida (tj. Hepatitida B nebo C) kvůli riziku přenosu infekce krví nebo jinými tělními tekutinami.
• Žádné balené červené krvinky a/nebo krevní destičky během posledních 28 dnů před vstupem do studie.