Estudo do Olaparibe em Pacientes com Carcinoma de Células Renais Metastáticos com Mutações no Gene de Reparo do DNA (ORCHID)

Critério de inclusão:

• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito. Fornecimento de consentimento informado é necessário antes de qualquer procedimento do estudo.
• Pacientes com idade igual ou superior a 18 anos.
• Prova histológica de carcinoma de células renais (são permitidas células claras e não claras).
• Carcinoma de células renais metastático (AJCC Estágio IV).
• Mutação somática ou germinativa em BAP-1, ATM, BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2, BRIP1, RAD51C, BARD1, CDK12, CHEK1, FANCL, PP2R2A, RAD51B, RAD51D ou RAD54L conforme documentado por um CLIA clínico, tecido, saliva ou teste genético de sangue.
• Pelo menos um tratamento anterior com um agente antiangiogênico ou inibidor de checkpoint imunológico.
• Qualquer número de terapias sistêmicas anteriores é permitido (citocina, antiangiogênico, mTOR, bloqueio de ponto de controle imunológico ou ensaio clínico).
• Deve ter doença mensurável conforme definido pelos critérios RECIST 1.1.

• Os participantes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
  • Aspartato aminotransferase (AST) (Transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferase (ALT) (Transaminase piruvato glutâmica sérica (SGPT)) ≤ 2,5 x LSN institucional, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5 x LSN.

Observação: Pacientes com elevações de bilirrubina, AST ou ALT devem ser cuidadosamente avaliados quanto à etiologia dessa anormalidade antes da entrada e pacientes com evidência de infecção viral devem ser excluídos.

• Os pacientes devem ter um clearance de creatinina ≥ 51 mL/min calculado pela fórmula de Cockroft-Gault ou teste de urina de 24 horas.
• PS ECOG ≤ 1.
• Os participantes devem ter uma expectativa de vida ≥ 16 semanas.
• Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez negativo na urina ou no soro dentro de 28 dias após o tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1.

A pós-menopausa é definida como:

• Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos.
• Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos de idade.
• Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás.
• Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo > 1 ano desde a última menstruação.
• Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
• Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de olaparibe quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção se tiverem potencial para engravidar.

Critério de exclusão:

• Outras malignidades, a menos que tratadas curativamente sem evidência de doença por ≥ 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS), estágio 1, carcinoma endometrial grau 1. Pacientes com história de câncer de mama triplo negativo localizado podem ser elegíveis, desde que tenham concluído a quimioterapia adjuvante > 3 anos antes do registro e que o paciente permaneça livre de doença metastática ou recorrente.
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT).
• Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
• Mulheres que amamentam.
• Uso de qualquer medicamento concomitante proibido nas 2 semanas anteriores.
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo).
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 2 semanas.
• Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica ou radioterapia (exceto por motivos paliativos) dentro de 3 semanas antes do tratamento do estudo.
• Qualquer tratamento anterior com inibidor de PARP, incluindo olaparibe.
• ECG em repouso com QTc > 500 ms e/ou indicação de condições cardíacas não controladas, conforme julgado pelo investigador (p. isquemia instável, arritmia sintomática descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva, distúrbios eletrolíticos, etc.) ou pacientes com histórico congênito e/ou familiar de síndrome do QT longo.
• O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas. Durante o estudo, se a coadministração de um inibidor forte ou moderado for necessária porque não há medicação alternativa adequada, a exceção a esse critério pode ser permitida com uma redução adequada da dose de olaparibe.
• O uso concomitante de indutores fortes do CYP3A conhecidos (por exemplo, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para fenobarbital ou enzalutamida e 3 semanas para outros agentes.
• Toxicidades persistentes (> Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia.
• Pacientes com síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA) ou com características sugestivas de SMD/LMA.
• Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
• Baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e descontrolado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e descontrolada. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo grave não controlado, doença pulmonar bilateral intersticial extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado .
• Incapaz de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
• Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto.
• Hepatite ativa conhecida (i.e. Hepatite B ou C) devido ao risco de transmissão da infecção por sangue ou outros fluidos corporais.
• Nenhum concentrado de glóbulos vermelhos e/ou transfusões de plaquetas nos últimos 28 dias antes da entrada no estudo.