Studio di Olaparib in pazienti con carcinoma renale metastatico con mutazioni del gene di riparazione del DNA (ORCHID)

Criterio di inclusione:

• Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto. È necessario fornire il consenso informato prima di qualsiasi procedura di studio.
• Pazienti di età pari o superiore a 18 anni.
• Prova istologica di carcinoma a cellule renali (sia a cellule chiare che a cellule non chiare consentite).
• Carcinoma a cellule renali metastatico (AJCC stadio IV).
• Mutazione somatica o germinale in BAP-1, ATM, BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2, BRIP1, RAD51C, BARD1, CDK12, CHEK1, FANCL, PP2R2A, RAD51B, RAD51D o RAD54L come documentato da un tessuto clinico di grado CLIA, test genetico basato sulla saliva o sul sangue.
• Almeno un precedente trattamento con un agente anti-angiogenico o un inibitore del checkpoint immunitario.
• È consentito qualsiasi numero di terapie sistemiche precedenti (citochine, anti-angiogenico, mTOR, blocco del checkpoint immunitario o sperimentazione clinica).
• Deve avere una malattia misurabile come definito dai criteri RECIST 1.1.

• I partecipanti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi (SGOT))/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi (SGPT)) ≤ 2,5 x ULN istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 x ULN.

Nota: i pazienti con aumenti di bilirubina, AST o ALT devono essere accuratamente valutati per l'eziologia di questa anomalia prima dell'ingresso e i pazienti con evidenza di infezione virale devono essere esclusi.

• I pazienti devono avere una clearance della creatinina ≥ 51 ml/min calcolata con la formula di Cockroft-Gault o con il test delle urine delle 24 ore.
• PS ECOG ≤ 1.
• I partecipanti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane.
• - Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1.

La postmenopausa è definita come:

• Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni.
• Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni.
• Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa.
• Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione.
• Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
• I pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di olaparib quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace se sono in età fertile.

Criteri di esclusione:

• Altri tumori maligni a meno che non siano stati trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 5 anni eccetto: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma dell'endometrio di grado 1. I pazienti con una storia di carcinoma mammario triplo negativo localizzato possono essere ammissibili, a condizione che abbiano completato la chemioterapia adiuvante > 3 anni prima della registrazione e che il paziente rimanga libero da malattia ricorrente o metastatica.
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.
• Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
• Donne che allattano.
• Uso di qualsiasi farmaco concomitante proibito nelle 2 settimane precedenti.
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio).
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 2 settimane.
• - Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia sistemica (tranne che per motivi palliativi) entro 3 settimane prima del trattamento in studio.
• Qualsiasi precedente trattamento con inibitore di PARP, incluso olaparib.
• ECG a riposo con QTc > 500 ms e/o indicazione di condizioni cardiache non controllate, a giudizio dello sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, disturbi elettrolitici, ecc.), o pazienti con storia congenita e/o familiare di sindrome del QT lungo.
• L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane. Durante lo studio, se è richiesta la co-somministrazione di un inibitore forte o moderato perché non esiste un farmaco alternativo adeguato, può essere consentita un'eccezione a questo criterio con un'adeguata riduzione della dose di olaparib.
• L'uso concomitante di potenti induttori noti del CYP3A (ad es. fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o induttori moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per fenobarbital o enzalutamide e di 3 settimane per altri agenti.
• Tossicità persistenti (> Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia.
• Pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML) o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
• Scarso rischio medico dovuto a un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare non controllata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore non controllato, malattia polmonare bilaterale interstiziale estesa alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisce l'ottenimento del consenso informato .
• Incapace di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Ipersensibilità nota a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
• Epatite attiva nota (es. Epatite B o C) a causa del rischio di trasmissione dell'infezione attraverso il sangue o altri fluidi corporei.
• Nessun globuli rossi concentrati e/o trasfusioni di piastrine negli ultimi 28 giorni prima dell'ingresso nello studio.