Undersøgelse af Olaparib hos patienter med metastatisk nyrecellekarcinom med DNA-reparationsgenmutationer (ORCHID)

Inklusionskriterier:

• Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke. Der skal gives informeret samtykke forud for undersøgelsesprocedurer.
• Patienter i alderen 18 år eller ældre.
• Histologisk bevis for nyrecellekarcinom (både klare celler og ikke-klare celler tilladt).
• Metastatisk (AJCC Stage IV) nyrecellecarcinom.
• Somatisk mutation eller kimlinjemutation i BAP-1, ATM, BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2, BRIP1, RAD51C, BARD1, CDK12, CHEK1, FANCL, PP2R2A, RAD51B, RAD51D eller RAD54L som dokumenteret af et klinisk CLIA-væv, spyt eller blodbaseret genetisk test.
• Mindst én tidligere behandling med et anti-angiogent middel eller immun checkpoint inhibitor.
• Et hvilket som helst antal tidligere systemiske terapier er tilladt (cytokin, anti-angiogene, mTOR, blokering af immunkontrolpunkter eller kliniske forsøg).
• Skal have målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1 kriterier.

• Deltagerne skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

  • Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Blodpladeantal ≥ 100 x 10^9/L
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST) (serum glutamic oxaloeddiketransaminase (SGOT)) / alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamin pyruvat transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionel ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være 5 x ULN.

Bemærk: Patienter med stigninger i bilirubin, ASAT eller ALAT bør evalueres grundigt for ætiologien af ​​denne abnormitet før indtræden, og patienter med tegn på viral infektion bør udelukkes.

• Patienterne skal have en kreatininclearance ≥ 51 ml/min. beregnet ved Cockroft-Gault-formel eller 24 timers urintest.
• ECOG PS ≤ 1.
• Deltagerne skal have en forventet levetid ≥ 16 uger.
• Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling og bekræftet før behandling på dag 1.

Postmenopausal er defineret som:

• Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger.
• Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i postmenopausale intervaller for kvinder under 50 år.
• Strålingsinduceret ooforektomi med sidste menstruation for > 1 år siden.
• Kemoterapi-induceret overgangsalder med > 1 års interval siden sidste menstruation.
• Kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
• Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis olaparib, når de har samleje med en gravid kvinde eller med en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv præventionsform, hvis de er i den fødedygtige alder.

Ekskluderingskriterier:

• Anden malignitet, medmindre den er behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥ 5 år, bortset fra: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt carcinom in situ (DCIS), trin 1, endometriekarcinom grad 1. Patienter med en historie med lokaliseret tredobbelt negativ brystcancer kan være berettigede, forudsat at de afsluttede deres adjuverende kemoterapi > 3 år før registreringen, og at patienten forbliver fri for tilbagevendende eller metastatisk sygdom.
• Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienten kan modtage en stabil dosis kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandlingen. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage.
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT).
• Efterforskerens vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
• Ammende kvinder.
• Brug af forbudt samtidig medicin inden for de foregående 2 uger.
• Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet).
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 2 uger.
• Patienter, der modtager systemisk kemoterapi eller strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager) inden for 3 uger før studiebehandling.
• Enhver tidligere behandling med PARP-hæmmer, inklusive olaparib.
• Hvile-EKG med QTc > 500 ms og/eller indikation af ukontrollerede hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, elektrolytforstyrrelser osv.), eller patienter med medfødt og/eller familiehistorie med lang QT-syndrom.
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger. Hvis samtidig administration af en stærk eller moderat inhibitor er påkrævet under undersøgelsen, fordi der ikke er nogen passende alternativ medicin, kan undtagelser fra dette kriterium tillades med en passende dosisreduktion af olaparib.
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-inducere (f. phenobarbital, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for phenobarbital eller enzalutamid og 3 uger for andre midler.
• Vedvarende toksicitet (> Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) forårsaget af tidligere cancerbehandling, ekskl. alopeci.
• Patienter med myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML) eller med træk, der tyder på MDS/AML.
• Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.
• Dårlig medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på HRCT-scanning (High Resolution Computed Tomography) eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke .
• Ude af stand til at sluge oralt administreret medicin og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
• Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for humant immundefektvirus (HIV).
• Kendt overfølsomhed over for olaparib eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.
• Kendt aktiv hepatitis (dvs. Hepatitis B eller C) på grund af risiko for at overføre infektionen gennem blod eller andre kropsvæsker.
• Ingen pakkede røde blodlegemer og/eller blodpladetransfusioner inden for de sidste 28 dage før studiestart.