Azacytydyna plus niwolumab po allogenicznym przeszczepie PBSC o zmniejszonej intensywności u pacjentów z AML i mielodysplazją wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda i zezwolenie HIPAA na ujawnienie informacji o stanie zdrowia. UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana oddzielnie. Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć charakter badania, potencjalne ryzyko i korzyści płynące z badania oraz wyrazić ważną, świadomą zgodę.
• Wiek ≥ 60 lat w momencie wyrażenia zgody, którzy zostali uznani za kandydatów (przez swojego lekarza transplantologa) do allogenicznego przeszczepu PBSC o zmniejszonej intensywności. Niedawne randomizowane badanie z udziałem pacjentów w wieku 18-65 lat wykazało, że schematy kondycjonowania mieloablacyjnego są związane z poprawą całkowitego przeżycia w AML (głównie ze względu na zmniejszenie ryzyka nawrotu), ale skutkowało równoważnym przeżyciem u pacjentów z MDS.4 Uznaje się jednak, że niektórzy pacjenci z AML w wieku od 55 do 65 lat mogą nie tolerować schematów mieloablacyjnych ze względu na choroby współistniejące. Lekarze powinni wziąć pod uwagę ryzyko związane z chorobą w porównaniu z chorobami współistniejącymi pacjenta przy podejmowaniu decyzji o odpowiednim schemacie preparatywnym u danego pacjenta.
• Pacjenci w wieku 18-59 lat w momencie wyrażenia zgody, którzy zostali uznani przez lekarza transplantologa za niekwalifikujących się do mieloablacyjnego allogenicznego przeszczepu PBSC.
• Stan sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 70%

• W chwili przeszczepu pacjenci muszą mieć jeden z następujących nowotworów hematologicznych:

  • Ostra białaczka szpikowa (AML) w pierwszej (CR1) lub kolejnej całkowitej remisji (CR2, CR3 lub później), definiowana jako mniej niż 5% blastów w szpiku kostnym i krwi obwodowej.

  • Zaburzenie mielodysplastyczne (MDS) wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka zgodnie z poprawionym International Prognostic Scoring System (IPSS-R).1

    • U pacjentów z MDS należy zmniejszyć odsetek blastów w szpiku kostnym i krwi obwodowej do <10% w ciągu co najmniej 45 dni od przeszczepu.
    • Rodzaj zastosowanej terapii cytoredukcyjnej zależy od uznania lekarza prowadzącego i może obejmować stosowanie leków hipometylujących, ale nie inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego.
    • MDS związane z terapią (niezależnie od wyniku IPSS)

• Pacjenci muszą otrzymać schemat kondycjonowania o zmniejszonej intensywności (RIC), zgodnie z definicją operacyjną National Marrow Donor Program i CIBMTR. Schematy RIC definiuje się jako zawierające:

  • ≤ 500 cGy napromienianie całego ciała (TBI)
  • ≤9 mg/kg całkowitej dawki busulfanu (doustnie lub dożylnie)
  • ≤140 mg/m2 całkowitej dawki melfalanu
  • ≤10 mg/kg całkowitej dawki tiotepy
  • Zwykle zawiera analog puryny (fludarabinę, kladrybinę lub pentostatynę).
  • Stosowanie fludarabiny i cyklofosfamidu (w dawce całkowitej do 200 mg/kg mc.) również jest uważane za RIC.99

• Pacjenci musieli otrzymać profilaktykę GVHD z dowolnym z poniższych schematów. Akceptowane schematy to:

  • Inhibitor kalcyneuryny (takrolimus lub cyklosporyna A) plus metotreksat
  • Inhibitor kalcyneuryny plus mykofenolan mofetylu
  • Inhibitor kalcyneuryny plus syrolimus
  • Cyklofosfamid po przeszczepie (PtCy) (w skojarzeniu z inhibitorem kalcyneuryny lub syrolimusem plus mykofenolan mofetylu)
• Pacjenci otrzymujący powyższe schematy powinni zacząć zmniejszać dawki leków immunosupresyjnych między dniami od +100 do +120 (w przypadku braku ostrej GVHD), mając na celu przerwanie leczenia immunosupresyjnego do około +180 dnia, zgodnie z tolerancją i standardami instytucjonalnymi.
• Źródłem komórek macierzystych musi być mobilizowana krew obwodowa (tj. PBSC), a nie szpik kostny lub krew pępowinowa.
• Uwzględniono przeszczepy allogeniczne od rodzeństwa 6/6 dopasowanego pod względem HLA lub od 10/10 dopasowanych alleli HLA niespokrewnionych dawców ochotników (dopasowanych co najmniej pod względem HLA-A, B, C i DRB1 i DQB1 przez typowanie w wysokiej rozdzielczości).
• Są w całkowitej remisji definiowanej jako posiadanie <5% blastów w szpiku kostnym z prawidłowym kariotypem i bez choroby pozaszpikowej. Należy to udokumentować biopsją szpiku kostnego wykonaną w ciągu 14 dni przed rejestracją badania.
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >1,5x109/l
• Liczba płytek krwi >100x109/l (bez transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 7 dni)
• Kreatynina w surowicy <2,0 mg/dl
• Stężenie bilirubiny w surowicy < 2 x górna granica normy
• AspAT i ALT <2,5 x górna granica normy
• Nieciężarne i niekarmiące.
• Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę (WOCBP), chyba że są chirurgicznie bezpłodne (przeszły histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub są po menopauzie. Klinicznie menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą być skłonne do powstrzymania się od aktywności heteroseksualnej lub stosowania skutecznej metody antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody do 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni otrzymujący badany lek i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji od pierwszej dawki badanego leku do 7 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

• Zastosowanie mieloablacyjnego schematu preparatywnego
• Aktywna białaczka ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Kwalifikują się pacjenci z wcześniejszą białaczką OUN, która jest obecnie w stanie remisji.
• Wcześniejszy allogeniczny lub autologiczny przeszczep komórek macierzystych przed obecnym przeszczepem
• Wykorzystanie szpiku kostnego lub krwi pępowinowej jako źródła komórek macierzystych
• Historia ostrej GvHD dowolnego stopnia
• Stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ciągu 28 dni przed rejestracją (z wyjątkiem stosowania jako zamiennik przy niewydolności kory nadnerczy).
• Niekontrolowane zakażenie bakteryjne, wirusowe lub grzybicze w momencie rejestracji (zdefiniowane jako aktualnie przyjmowane leki i progresja lub utrzymywanie się objawów klinicznych). Pacjenci z wcześniejszą infekcją (np. infekcją grzybiczą), która ustąpiła, ale wymagają kontynuacji profilaktyki, mogą zostać włączeni do badania.
• Zakażenie wirusem HIV lub choroba w czasie przeszczepu. Pacjenci z dysfunkcjami układu odpornościowego są znacznie bardziej narażeni na infekcje w wyniku intensywnych terapii immunosupresyjnych. Testy na choroby zakaźne będą przeprowadzane zgodnie z lokalną praktyką.
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który jest aktywny i/lub postępuje i wymaga leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy lub pęcherza moczowego in situ lub innego raka, w przypadku którego osobnik był wolny od choroby przez co najmniej trzy (3) lata.
• Pacjenci, którzy otrzymali żywą/atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni od pierwszego spodziewanego leczenia niwolumabem. Zaleca się jednak, aby pacjenci, którzy otrzymali przeszczep allogeniczny, nie otrzymywali żywych/atenuowanych szczepionek w ciągu dwóch lat po przeszczepie allogenicznym.