Azacitidin plus Nivolumab po alogenní transplantaci PBSC se sníženou intenzitou pro pacienty s AML a vysoce rizikovou myelodysplazií

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas a autorizace HIPAA pro vydání osobních zdravotních informací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně. Pacienti musí být schopni porozumět povaze studie, potenciálním rizikům a přínosům studie a poskytnout platný informovaný souhlas.
• Věk ≥ 60 let v době udělení souhlasu, kteří jsou považováni za kandidáty (svým transplantačním lékařem) pro alogenní transplantaci PBSC se sníženou intenzitou. Nedávná randomizovaná studie u pacientů ve věku 18–65 let prokázala, že myeloablativní přípravné režimy jsou spojeny se zlepšením celkového přežití u AML (z velké části díky snížení rizika relapsu), ale vedly k ekvivalentnímu přežití u pacientů s MDS.4 Uznává se však, že někteří pacienti s AML ve věku 55–65 let nemusí tolerovat myeloablativní režimy kvůli souvisejícím komorbiditám. Lékaři by měli při rozhodování o vhodném preparativním režimu u daného pacienta vzít na sebe rizika onemocnění oproti komorbiditám pacienta.
• Pacienti ve věku 18-59 let v době souhlasu, kteří nejsou transplantačním lékařem posouzeni jako kandidáti na myeloablativní alogenní transplantaci PBSC.
• Stav výkonu podle Karnofsky (KPS) ≥ 70 %

• Pacienti musí mít v době transplantace některou z následujících hematologických malignit:

  • Akutní myeloidní leukémie (AML) v první (CR1) nebo následné kompletní remisi (CR2, CR3 nebo dále), jak je definováno méně než 5 % blastů v kostní dřeni a periferní krvi.

  • Myelodysplastická porucha (MDS) s vysokým nebo velmi vysokým rizikem podle revidovaného mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS-R).1

    • U pacientů s MDS by měla být kostní dřeň a procento blastů v periferní krvi sníženo na <10 % během alespoň 45 dnů po transplantaci.
    • Typ použité cytoredukční terapie je na uvážení ošetřujícího lékaře a může zahrnovat použití hypomethylačních léků, ale nikoli inhibitorů imunitního kontrolního bodu.
    • MDS související s léčbou (bez ohledu na skóre IPSS)

• Pacienti musí dostávat režim kondicionování se sníženou intenzitou (RIC), jak je operativně definován Národním programem dárců dřeně a CIBMTR. Režimy RIC jsou definovány jako režimy obsahující:

  • ≤ 500 cGy ozáření celého těla (TBI)
  • ≤9 mg/kg celkové dávky busulfanu (PO nebo IV)
  • ≤140 mg/m2 celková dávka melfalanu
  • ≤10 mg/kg celkové dávky thiotepy
  • Obvykle zahrnuje purinový analog (fludarabin, kladribin nebo pentostatin).
  • Použití fludarabinu a cyklofosfamidu (až do celkové dávky 200 mg/kg) se rovněž považuje za RIC.99

• Pacienti musí podstoupit profylaxi GVHD pomocí kteréhokoli z níže uvedených režimů. Přijímané režimy jsou:

  • Inhibitor kalcineurinu (takrolimus nebo cyklosporin A) plus methotrexát
  • Inhibitor kalcineurinu plus mykofenolát mofetil
  • Inhibitor kalcineurinu plus sirolimus
  • Potransplantační cyklofosfamid (PtCy) (v kombinaci s inhibitorem kalcineurinu nebo sirolimem a mykofenolát mofetilem)
• Pacienti, kteří dostávají výše uvedené režimy, by měli začít snižovat imunosupresiva mezi dny +100 až +120 (při absenci akutní GVHD) s cílem přerušit imunosupresi přibližně do +180. dne, jak je tolerováno a podle institucionálních standardů.
• Zdrojem kmenových buněk musí být mobilizovaná periferní krev (tj. PBSC) a ne kostní dřeň nebo pupečníková krev.
• Jsou zahrnuty alogenní štěpy od 6/6 sourozenců se shodou s HLA nebo od dobrovolných nepříbuzných dárců se shodou s alelou HLA 10/10 (shodných alespoň pro HLA-A, B, C a DRB1 a DQB1 typizací s vysokým rozlišením).
• Jsou v kompletní remisi definované jako <5% blastů v kostní dřeni s normálním karyotypem a bez extramedulárního onemocnění. To by mělo být zdokumentováno na biopsii kostní dřeně provedené do 14 dnů před registrací do studie.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1,5x109/l
• Počet krevních destiček >100x109/l (bez transfuze krevních destiček za posledních 7 dní)
• Sérový kreatinin <2,0 mg/dl
• Sérový bilirubin < 2 x horní hranice normy
• AST a ALT <2,5 x horní hranice normálu
• Netěhotná a nekojící.
• Ženy jsou považovány za ženy v plodném věku (WOCBP), pokud nejsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální. Menopauza je klinicky definována jako 12 měsíců trvající amenorea u ženy nad 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin.
• Ženy ve fertilním věku musí být ochotny zdržet se heterosexuální aktivity nebo používat účinnou metodu antikoncepce od doby informovaného souhlasu až do 5 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Muži, kteří dostávají studované léčivo a kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou instruováni, aby dodržovali antikoncepci od první dávky studovaného léčiva do 7 měsíců po poslední dávce studovaného léčiva.

Kritéria vyloučení:

• Použití myeloablativního preparativního režimu
• Aktivní leukémie centrálního nervového systému (CNS). Vhodné jsou pacienti s předchozí leukémií CNS, která je nyní v remisi.
• Předchozí alogenní nebo autologní transplantace kmenových buněk před aktuální transplantací
• Použití kostní dřeně nebo pupečníkové krve jako zdroje kmenových buněk
• Anamnéza akutní GvHD jakéhokoli stupně
• Použití systémových kortikosteroidů během 28 dnů před registrací (s výjimkou použití jako náhrada při nedostatečnosti nadledvin).
• Nekontrolovaná bakteriální, virová nebo plísňová infekce v době registrace (definovaná jako současné užívání léků a progrese nebo přetrvávání klinických příznaků). Mohou být zahrnuti pacienti s předchozí infekcí (např. plísňovou infekcí), která je vyřešena, ale potřebují pokračující profylaxi.
• HIV infekce nebo onemocnění v době transplantace. Pacienti s imunitní dysfunkcí mají výrazně vyšší riziko infekce z intenzivní imunosupresivní léčby. Testování na infekční onemocnění bude provedeno v souladu s místní praxí.
• Známá další malignita, která je aktivní a/nebo progresivní vyžadující léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární rakovinu kůže, in situ rakovinu děložního čípku nebo močového měchýře nebo jinou rakovinu, pro kterou byl subjekt bez onemocnění po dobu alespoň tří (3) let.
• Pacienti, kteří dostali živou/oslabenou vakcínu do 30 dnů od první očekávané léčby nivolumabem. Doporučuje se však, aby pacienti, kteří dostali alogenní transplantaci, nedostali živé/oslabené vakcíny do dvou let po alogenní transplantaci.