Azacitidin Plus Nivolumab efter allogen PBSC-transplantation med reduceret intensitet til patienter med AML og højrisiko-myelodysplasi

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger. BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat. Patienterne skal være i stand til at forstå undersøgelsens karakter, potentielle risici og fordele ved undersøgelsen og give gyldigt informeret samtykke.
• Alder ≥ 60 år på tidspunktet for samtykke, som anses for kandidater (af deres transplantationslæge) til allogen PBSC-transplantation med reduceret intensitet. Et nyligt randomiseret forsøg med patienter i alderen 18-65 år viste, at myeloablative konditioneringsregimer er forbundet med forbedret samlet overlevelse i AML (hovedsageligt på grund af en reduktion i risikoen for tilbagefald), men resulterede i tilsvarende overlevelse hos patienter med MDS.4 Det er dog anerkendt, at nogle AML-patienter mellem 55-65 år muligvis ikke tolererer myeloablative regimer på grund af associerede komorbiditeter. Læger bør tage risikoen ved sygdommen i forhold til patientens følgesygdomme, når de beslutter sig for det passende forberedende regime til en given patient.
• Patienter i alderen 18-59 år på tidspunktet for samtykke, som vurderes ikke at være kandidater til myeloablativ allogen PBSC-transplantation af transplantationslægen.
• Karnofsky præstationsstatus (KPS) ≥ 70 %

• Patienter skal have en af ​​følgende hæmatologiske maligniteter på tidspunktet for transplantationen:

  • Akut myeloid leukæmi (AML) i første (CR1) eller efterfølgende fuldstændig remission (CR2, CR3 eller derover), som defineret ved mindre end 5 % blaster i knoglemarven og perifert blod.

  • Myelodysplastisk lidelse (MDS) med høj eller meget høj risiko ifølge det reviderede International Prognostic Scoring System (IPSS-R).1

    • Patienter med MDS bør have knoglemarven og den perifere blodblastprocent reduceret til <10 % inden for mindst 45 dage efter transplantationen.
    • Den anvendte type cytoreduktionsterapi bestemmes af den behandlende læge og kan omfatte brug af hypomethylerende lægemidler, men ikke immun-checkpoint-hæmmere.
    • Terapi-relateret MDS (uanset IPSS-score)

• Patienter skal modtage et regime med reduceret intensitet (RIC) som defineret operationelt af National Marrow Donor Program og CIBMTR. RIC-regimer er defineret som dem, der indeholder:

  • ≤ 500 cGy total-body irradiation (TBI)
  • ≤9 mg/kg total busulfandosis (PO eller IV)
  • ≤140 mg/m2 total melphalan dosis
  • ≤10 mg/kg total thiotepa-dosis
  • Indeholder normalt en purinanalog (fludarabin, cladribin eller pentostatin).
  • Brug af fludarabin og cyclophosphamid (op til 200 mg/kg total dosis) betragtes også som RIC.99

• Patienter skal have modtaget GVHD-profylakse med et af nedenstående regimer. Accepterede regimer er:

  • Calcineurinhæmmer (tacrolimus eller cyclosporin A) plus methotrexat
  • Calcineurinhæmmer plus mycophenolatmofetil
  • Calcineurinhæmmer plus sirolimus
  • Post-transplantation cyclophosphamid (PtCy) (i kombination med calcineurinhæmmer eller sirolimus plus mycophenolatmofetil)
• Patienter, der får ovennævnte regimer, bør begynde at nedtrappe immunsuppressionsmedicin mellem dage +100 til +120 (i fravær af akut GVHD) med det mål at afbryde immunsuppression med ca. dag +180 som tolereret og i overensstemmelse med institutionelle standarder.
• Stamcellekilden skal være mobiliseret perifert blod (dvs. PBSC) og ikke knoglemarv eller navlestrengsblod.
• Allogene grafter fra 6/6 HLA-matchede søskende eller fra 10/10 HLA-allelmatchede frivillige, ikke-relaterede donorer (matchet til mindst HLA-A, B, C og DRB1 og DQB1 ved højopløsningstypning) er inkluderet.
• Er i fuldstændig remission defineret som at have <5 % blaster i knoglemarven med normal karyotype og ingen ekstramedullær sygdom. Dette bør dokumenteres på en knoglemarvsbiopsi udført inden for 14 dage før undersøgelsesregistrering.
• Absolut neutrofiltal (ANC) >1,5x109/l
• Blodpladetal >100x109/l (uden blodpladetransfusioner inden for de seneste 7 dage)
• Serumkreatinin <2,0 mg/dl
• Serumbilirubin < 2 x øvre normalgrænse
• AST og ALT <2,5 x øvre normalgrænse
• Ikke-gravide og ikke-ammende.
• Kvinder anses for at være i den fødedygtige alder (WOCBP), medmindre de er kirurgisk sterile (har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral oophorektomi) eller er postmenopausale. Menopause er klinisk defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år uden andre biologiske eller fysiologiske årsager.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet eller bruge en effektiv præventionsmetode fra tidspunktet for informeret samtykke indtil 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året. Mænd, der modtager undersøgelseslægemiddel, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention fra den første dosis af undersøgelseslægemidlet indtil 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

• Brug af en myeloablativ præparativ kur
• Aktiv leukæmi i centralnervesystemet (CNS). Patienter med tidligere CNS leukæmi, der nu er i remission, er berettigede.
• Forudgående allogen eller autolog stamcelletransplantation før igangværende transplantation
• Brug af knoglemarv eller navlestrengsblod som stamcellekilde
• Historie om akut GvHD af enhver grad
• Brug af systemiske kortikosteroider inden for 28 dage før registrering (undtagen til brug som erstatning for binyrebarkinsufficiens).
• Ukontrolleret bakteriel, viral eller svampeinfektion på registreringstidspunktet (defineret som aktuelt at tage medicin og progression eller vedvarende kliniske symptomer). Patienter med tidligere infektion (f.eks. svampeinfektion), som er løst, men som har behov for fortsat profylakse, kan inkluderes.
• HIV-infektion eller sygdom på tidspunktet for transplantation. Patienter med immundysfunktion har en signifikant højere risiko for infektion fra intensiv immunsuppressiv behandling. Test af infektionssygdomme vil blive udført i henhold til lokal praksis.
• Kendt yderligere malignitet, der er aktiv og/eller progressiv, kræver behandling; undtagelser omfatter basalcelle- eller planocellulær hudkræft, in situ livmoderhals- eller blærekræft eller anden cancer, for hvilken forsøgspersonen har været sygdomsfri i mindst tre (3) år.
• Patienter, der har modtaget en levende/svækket vaccine inden for 30 dage efter den første forventede behandling med nivolumab. Det anbefales dog, at patienter, der har modtaget en allogen transplantation, ikke bør modtage levende/svækkede vacciner inden for to år efter allogen transplantation.