Azacitidin Plus Nivolumab efter allogen PBSC-transplantation med reducerad intensitet för patienter med AML och högriskmyelodysplasi

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för utlämnande av personlig hälsoinformation. OBS: HIPAA-auktorisering kan inkluderas i det informerade samtycket eller erhållas separat. Patienterna måste vara kapabla att förstå undersökningens karaktär, potentiella risker och fördelar med studien och ge ett giltigt informerat samtycke.
• Ålder ≥ 60 år vid tidpunkten för samtycke som anses vara kandidater (av sin transplantationsläkare) för allogen PBSC-transplantation med reducerad intensitet. En nyligen genomförd randomiserad studie på patienter i åldern 18-65 år visade att myeloablativa konditioneringsregimer är associerade med förbättrad total överlevnad vid AML (till stor del på grund av en minskning av risken för återfall), men resulterade i motsvarande överlevnad hos patienter med MDS.4 Det är dock erkänt att vissa AML-patienter mellan 55-65 år kanske inte tolererar myeloablativa regimer på grund av associerade komorbiditeter. Läkare bör ta riskerna med sjukdomen kontra patientens samsjukligheter när de beslutar om lämplig förberedande kur för en given patient.
• Patienter i åldern 18-59 år vid tidpunkten för samtycke som inte bedöms vara kandidater för myeloablativ allogen PBSC-transplantation av transplantationsläkaren.
• Karnofsky prestandastatus (KPS) ≥ 70 %

• Patienter måste ha någon av följande hematologiska maligniteter vid tidpunkten för transplantationen:

  • Akut myeloid leukemi (AML) i första (CR1) eller efterföljande fullständig remission (CR2, CR3 eller längre), enligt definitionen av mindre än 5 % blaster i benmärgen och perifert blod.

  • Myelodysplastisk sjukdom (MDS) med hög eller mycket hög risk enligt det reviderade International Prognostic Scoring System (IPSS-R).1

    • Patienter med MDS bör få benmärgen och den perifera blodblastprocenten reducerad till <10 % inom minst 45 dagar efter transplantationen.
    • Vilken typ av cytoreduktionsterapi som används bestäms av den behandlande läkaren och kan inkludera användning av hypometylerande läkemedel men inte immunkontrollpunktshämmare.
    • Terapierelaterad MDS (oavsett IPSS-poäng)

• Patienterna måste få en behandling med reducerad intensitet (RIC) som definieras operativt av National Marrow Donor Program och CIBMTR. RIC-kurer definieras som de som innehåller:

  • ≤ 500 cGy totalkroppsbestrålning (TBI)
  • ≤9 mg/kg total dos busulfan (PO eller IV)
  • ≤140 mg/m2 total dos melfalan
  • ≤10 mg/kg total tiotepados
  • Inkluderar vanligtvis en purinanalog (fludarabin, kladribin eller pentostatin).
  • Användning av fludarabin och cyklofosfamid (upp till 200 mg/kg total dos) anses också vara RIC.99

• Patienter måste ha fått GVHD-profylax med någon av regimerna nedan. Godkända kurer är:

  • Kalcineurinhämmare (takrolimus eller ciklosporin A) plus metotrexat
  • Kalcineurinhämmare plus mykofenolatmofetil
  • Calcineurin-hämmare plus sirolimus
  • Post-transplantation cyklofosfamid (PtCy) (i kombination med kalcineurinhämmare eller sirolimus, plus mykofenolatmofetil)
• Patienter som får ovanstående kurer bör börja minska immunsuppressionsläkemedlen mellan dagar +100 till +120 (i frånvaro av akut GVHD) med målet att avbryta immunsuppression med ungefär dag +180 som tolereras och enligt institutionella standarder.
• Stamcellskällan måste vara mobiliserat perifert blod (d.v.s. PBSC) och inte benmärg eller navelsträngsblod.
• Allogena transplantat från 6/6 HLA-matchade syskon eller från 10/10 HLA-allelmatchade frivilliga icke-relaterade donatorer (matchade för åtminstone HLA-A, B, C och DRB1 och DQB1 genom högupplöst typning) ingår.
• Är i fullständig remission definieras som att de har <5 % blaster i benmärgen med normal karyotyp och ingen extramedullär sjukdom. Detta bör dokumenteras på en benmärgsbiopsi utförd inom 14 dagar före studieregistrering.
• Absolut neutrofilantal (ANC) >1,5x109/l
• Trombocytantal >100x109/l (utan blodplättstransfusioner under de senaste 7 dagarna)
• Serumkreatinin <2,0 mg/dl
• Serumbilirubin < 2 x övre normalgräns
• AST och ALT <2,5 x övre normalgränsen
• Icke gravid och icke ammande.
• Kvinnor anses vara fertila (WOCBP) såvida de inte är kirurgiskt sterila (har genomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller är postmenopausala. Klimakteriet definieras kliniskt som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker.
• Kvinnor i fertil ålder måste vara villiga att avstå från heterosexuell aktivitet eller använda en effektiv preventivmetod från tidpunkten för informerat samtycke till 5 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste använda valfri preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år. Män som får studieläkemedlet och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel från den första dosen av studieläkemedlet till 7 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Exklusions kriterier:

• Användning av en myeloablativ preparativ regim
• Aktiv leukemi i centrala nervsystemet (CNS). Patienter med tidigare CNS-leukemi som nu är i remission är berättigade.
• Tidigare allogen eller autolog stamcellstransplantation före aktuell transplantation
• Användning av benmärg eller navelsträngsblod som stamcellskälla
• Historik av akut GvHD oavsett grad
• Användning av systemiska kortikosteroider inom 28 dagar före registrering (förutom för användning som ersättning för binjurebarksvikt).
• Okontrollerad bakteriell, virus- eller svampinfektion vid tidpunkten för registrering (definierad som att för närvarande ta medicin och progression eller kvarstående kliniska symtom). Patienter med tidigare infektion (t.ex. svampinfektion) som är över men som behöver fortsatt profylax kan inkluderas.
• HIV-infektion eller sjukdom vid tidpunkten för transplantation. Patienter med nedsatt immunförsvar löper en betydligt högre risk för infektion från intensiva immunsuppressiva terapier. Testning av infektionssjukdomar kommer att utföras enligt lokal praxis.
• Känd ytterligare malignitet som är aktiv och/eller progressiv som kräver behandling; undantag inkluderar hudcancer i basalcell eller skivepitel, in situ livmoderhalscancer eller blåscancer eller annan cancer för vilken patienten har varit sjukdomsfri i minst tre (3) år.
• Patienter som har fått ett levande/försvagat vaccin inom 30 dagar efter den första förväntade behandlingen med nivolumab. Det rekommenderas dock att patienter som har fått en allogen transplantation inte ska få levande/försvagade vacciner inom två år efter allogen transplantation.