Azacitidine Plus Nivolumab dopo trapianto allogenico di PBSC a intensità ridotta per pazienti con LMA e mielodisplasia ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente. I pazienti devono essere in grado di comprendere la natura sperimentale, i potenziali rischi e benefici dello studio e fornire un consenso informato valido.
• Età ≥ 60 anni al momento del consenso che sono ritenuti candidati (dal loro medico trapiantato) per il trapianto allogenico di PBSC a intensità ridotta. Un recente studio randomizzato su pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni ha dimostrato che i regimi di condizionamento mieloablativi sono associati a una migliore sopravvivenza globale nella LMA (in gran parte dovuta a una riduzione del rischio di recidiva), ma hanno portato a una sopravvivenza equivalente nei pazienti con SMD.4 Tuttavia, è riconosciuto che alcuni pazienti affetti da LMA tra i 55 e i 65 anni potrebbero non tollerare i regimi mieloablativi a causa delle comorbidità associate. I medici dovrebbero assumersi i rischi della malattia rispetto alle comorbilità del paziente nel decidere il regime preparatorio appropriato in un dato paziente.
• Pazienti di età compresa tra 18 e 59 anni al momento del consenso che sono giudicati non candidati al trapianto mieloablativo allogenico di PBSC dal medico del trapianto.
• Karnofsky performance status (KPS) ≥ 70%

• I pazienti devono avere una delle seguenti neoplasie ematologiche al momento del trapianto:

  • Leucemia mieloide acuta (LMA) in prima (CR1) o successiva remissione completa (CR2, CR3 o oltre), definita da meno del 5% di blasti nel midollo osseo e nel sangue periferico.

  • Disturbo mielodisplastico (MDS) ad alto o altissimo rischio secondo l'International Prognostic Scoring System (IPSS-R) rivisto.1

    • I pazienti con MDS devono avere il midollo osseo e la percentuale di blasti del sangue periferico ridotti a <10% entro almeno 45 giorni dal trapianto.
    • Il tipo di terapia di citoriduzione utilizzata è a discrezione del medico curante e può includere l'uso di farmaci ipometilanti ma non inibitori del checkpoint immunitario.
    • MDS correlata alla terapia (indipendentemente dal punteggio IPSS)

• I pazienti devono ricevere un regime di condizionamento a intensità ridotta (RIC) come definito operativamente dal National Marrow Donor Program e dal CIBMTR. I regimi RIC sono definiti come quelli contenenti:

  • ≤ 500 cGy irradiazione corporea totale (TBI)
  • ≤9 mg/kg di dose totale di busulfano (PO o EV)
  • Dose totale di melfalan ≤140 mg/m2
  • ≤10 mg/kg di dose totale di tiotepa
  • Di solito include un analogo della purina (fludarabina, cladribina o pentostatina).
  • Anche l'uso di fludarabina e ciclofosfamide (fino a 200 mg/kg di dose totale) è considerato RIC.99

• I pazienti devono aver ricevuto la profilassi GVHD con uno qualsiasi dei regimi sottostanti. I regimi accettati sono:

  • Inibitore della calcineurina (tacrolimus o ciclosporina A) più metotrexato
  • Inibitore della calcineurina più micofenolato mofetile
  • Inibitore della calcineurina più sirolimus
  • Ciclofosfamide post-trapianto (PtCy) (in combinazione con inibitore della calcineurina o sirolimus, più micofenolato mofetile)
• I pazienti che ricevono i regimi di cui sopra dovrebbero iniziare a ridurre gradualmente i farmaci immunosoppressori tra i giorni +100 e +120 (in assenza di GVHD acuta) con l'obiettivo di interrompere l'immunosoppressione entro circa il giorno +180 come tollerato e secondo gli standard istituzionali.
• La fonte di cellule staminali deve essere sangue periferico mobilizzato (cioè PBSC) e non midollo osseo o sangue del cordone ombelicale.
• Sono inclusi innesti allogenici da 6/6 fratelli HLA-compatibili o da 10/10 di donatori volontari non imparentati con alleli HLA (corrispondenti per almeno HLA-A, B, C e DRB1 e DQB1 mediante tipizzazione ad alta risoluzione).
• Sono in remissione completa definita come avente <5% di blasti nel midollo osseo con cariotipo normale e nessuna malattia extramidollare. Ciò dovrebbe essere documentato su una biopsia del midollo osseo eseguita entro 14 giorni prima della registrazione dello studio.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1,5x109/l
• Conta piastrinica >100x109/l (senza trasfusioni piastriniche negli ultimi 7 giorni)
• Creatinina sierica <2,0 mg/dl
• Bilirubina sierica < 2 x limite superiore della norma
• AST e ALT <2,5 volte il limite superiore della norma
• Non incinta e non allattante.
• Le donne sono considerate in età fertile (WOCBP) a meno che non siano chirurgicamente sterili (sottoposte a isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o siano in post-menopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche.
• Le donne in età fertile devono essere disposte ad astenersi dall'attività eterosessuale o utilizzare un metodo contraccettivo efficace dal momento del consenso informato fino a 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono il farmaco in studio e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione dalla prima dose del farmaco in studio fino a 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Uso di un regime preparativo mieloablativo
• Leucemia attiva del sistema nervoso centrale (SNC). Sono ammissibili i pazienti con precedente leucemia del sistema nervoso centrale che ora è in remissione.
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o autologhe prima del trapianto in corso
• Uso del midollo osseo o del cordone ombelicale come fonte di cellule staminali
• Storia di GvHD acuta di qualsiasi grado
• Uso di corticosteroidi sistemici entro 28 giorni prima della registrazione (ad eccezione dell'uso in sostituzione dell'insufficienza surrenalica).
• Infezione batterica, virale o fungina incontrollata al momento della registrazione (definita come assunzione di farmaci e progressione o persistenza dei sintomi clinici). Possono essere inclusi pazienti con precedente infezione (ad es. infezione fungina) che si è risolta ma che necessitano di una profilassi continua.
• Infezione o malattia da HIV al momento del trapianto. I pazienti con disfunzione immunitaria corrono un rischio significativamente più elevato di infezione da terapie immunosoppressive intensive. I test per le malattie infettive saranno eseguiti secondo la pratica locale.
• Malignità aggiuntiva nota che è attiva e/o progressiva che richiede un trattamento; le eccezioni includono il cancro della pelle a cellule basali o a cellule squamose, il cancro cervicale o della vescica in situ o altri tumori per i quali il soggetto è libero da malattia da almeno tre (3) anni.
• Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo/attenuato entro 30 giorni dal primo trattamento previsto con nivolumab. Tuttavia, si raccomanda che i pazienti che hanno ricevuto un trapianto allogenico non ricevano vaccini vivi/attenuati entro due anni dal trapianto allogenico.