Badanie Hydrochlorochiny COVID-19 na Uniwersytecie Utah
Hydroksychlorochina dla pacjentów ambulatoryjnych z potwierdzonym COVID-19
Nowy koronawirus, SARS-CoV-2, jest odpowiedzialny za szybko rozprzestrzeniającą się pandemię, która dotarła do 160 krajów, zarażając ponad 500 000 osób i zabijając ponad 24 000 osób. SARS-CoV-2 powoduje ostrą i potencjalnie śmiertelną chorobę układu oddechowego, znaną jako COVID-19, która grozi przeciążeniem systemów opieki zdrowotnej z powodu dramatycznego wzrostu liczby hospitalizowanych i krytycznie chorych pacjentów. Pacjenci hospitalizowani z powodu COVID-19 zazwyczaj mieli objawy przez 5-7 dni przed przyjęciem, co wskazuje, że istnieje okno, w którym skuteczna interwencja może znacząco zmienić przebieg choroby, zmniejszyć rozprzestrzenianie się choroby i zmniejszyć obciążenie zasobów szpitalnych.
Nie jest znane lekarstwo na COVID-19, chociaż in vitro i jedno słabo kontrolowane badanie zidentyfikowało potencjalną aktywność przeciwwirusową HCQ. Uzasadnieniem tego badania klinicznego jest zmierzenie skuteczności i bezpieczeństwa hydroksychlorochiny w zmniejszaniu miana wirusa i wydalaniu go u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z potwierdzonym COVID-19.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Kontekst COVID-19 jest pandemią charakteryzującą się wysoką śmiertelnością wśród hospitalizowanych pacjentów, pomimo łagodnego przebiegu u zdecydowanej większości zakażonych pacjentów. Dostępne są ograniczone dane z małych badań ambulatoryjnych, które nie wykazały skuteczności w zapobieganiu hospitalizacji. Hydroksychlorochina (HCQ) i chlorochina mają działanie przeciwwirusowe i immunomodulujące, ale nie ma danych dotyczących ich skuteczności w zmniejszaniu wiremii i wydalaniu wirusa u pacjentów ambulatoryjnych.
Dowody potwierdzające możliwą skuteczność hydroksychlorochiny. W modelach komórkowych chlorochina zarówno zakłóca końcową glikozylację receptora ACE2 (receptora na powierzchni komórki, przez który SARS-CoV2 dostaje się do komórek ludzkich), jak i zwiększa pH endosomu, co zakłóca (przynajmniej in vitro) kluczowy etap replikacji wirusa.1 ,2 HCQ jest 5 razy silniejszy niż chlorochina w modelu komórek Vero infekcji SARS-CoV-2. W niezależnych eksperymentach chlorochina potwierdziła działanie in vitro przeciwko SARS-CoV-2. Dodatkowo HCQ ma skuteczność in vitro przeciwko SARS-CoV-1. Według doniesień prasowych, nieopublikowany jeszcze zestaw serii przypadków w Chinach (podobno N 120) sugeruje możliwość szybkiego usunięcia wirusa i niskiego wskaźnika progresji do choroby krytycznej. Oprócz działania przeciwwirusowego in vitro chlorochina i HCQ wydają się mieć działanie immunomodulujące, zwłaszcza poprzez hamowanie uwalniania TNF i IL6, zwłaszcza w makrofagach.
Dowody przeciwko skuteczności hydroksychlorochiny. Chlorochina i HCQ od dziesięcioleci są promowane jako niezwykle szerokie środki przeciwinfekcyjne. Zgłaszane efekty obejmują tłumienie grzybów, bakterii atypowych i wirusów. Oprócz wpływu na glikozylację ACE2, mechanizmy przywoływane jako dowód skuteczności przeciwko SARS-CoV-2 zostały również przywołane dla szerokiej gamy wirusów. Jednak gdy chlorochinę i HCQ badano na ludziach, żaden środek nie wykazał stałej skuteczności w badaniach klinicznych, w tym w leczeniu HIV, grypy, zapalenia wątroby i dengi. W jednym badaniu chlorochina spowodowała zwiększoną replikację wirusa w wirusie Chikungunya [Roques i in., Viruses 2018 May 17;10(5)], podczas gdy w innym hydroksychlorochina była związana ze zwiększoną miano wirusa HIV [Paton i in., JAMA 2012 Jul 25;308 (4):353]. Ekspertyza odradza HCQ dla MERS, innego poważnego koronawirusa. Niewystarczające (n=30) badanie HCQ w COVID-19, niedawno opublikowane w Chinach, nie wykazało żadnych korzyści klinicznych [Chen i in., J Zhejiang University, 9 marca 2020 r.]. Długa historia niepowodzeń klinicznych pomimo działania przeciwwirusowego in vitro wskazuje na niskie prawdopodobieństwo skuteczności.
Uzasadnienie dla próby Istnieje znaczny rozgłos dotyczący potencjalnego zastosowania HCQ w tej pandemii, a wielu pacjentów szuka dostępu do tej niesprawdzonej terapii. Wytyczne ANZICS podkreślają, że nowe metody leczenia powinny być stosowane w ramach badań klinicznych; wytyczne kampanii Surviving Sepsis (http://bit.ly/SSCCOVID-19) potwierdzają również brak dowodów na poparcie klinicznego zastosowania (hydroksy)chlorochiny. Wytyczne WHO (https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/331446/WHO-2019-nCoV-clinical-2020.4-eng.pdf) zdecydowanie potwierdza również, że „badane leki przeciw COVID-19 powinny być przeprowadzane w ramach etycznie zatwierdzonych, randomizowanych, kontrolowanych badań”. Dowody zdecydowanie przemawiają zatem za równowagą.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Stany Zjednoczone, 84108
- University of Utah
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Wiek pacjenta ≥18 lat, kompetentny do wyrażenia zgody
- W ciągu 48 godzin od pozytywnego wyniku testu kwasu nukleinowego na SARS-CoV-2
Kryteria wyłączenia:
- Pacjentowi przepisano już chlorochinę lub hydroksychlorochinę
- Alergia na hydroksychlorochinę
- Historia przeszczepu szpiku kostnego lub narządu miąższowego
- Znany niedobór G6PD
- Przewlekła hemodializa, dializa otrzewnowa, ciągła terapia nerkozastępcza lub filtracja kłębuszkowa < 20 ml/min/1,73 m2
- Znana choroba wątroby (np. Wynik w skali Childa-Pugha ≥ B lub AST > 2-krotna górna granica)
- Łuszczyca
- Porfiria
- Znane opóźnienie przewodzenia w sercu (QTc > 500 ms) lub przyjmowanie jakichkolwiek leków na receptę, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT
- Jednoczesne stosowanie naparstnicy, flekainidu, amiodaronu, prokainamidu lub propafenonu
- Zaburzenie napadowe
- Więzień
- Waga < 35 kg
- Brak możliwości śledzenia - brak telefonu komórkowego lub adresu lub brak znajomości języka hiszpańskiego lub angielskiego
- Otrzymanie jakiegokolwiek eksperymentalnego leczenia SARS-CoV-2 (poza wskazaniami, do użytku osobistego lub związanego z badaniem) w ciągu 30 dni przed terminem oceny przesiewowej
- Pacjent lub inny członek rodziny pacjenta został już włączony do tego badania.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: HCQ
Uczestnicy przydzieleni losowo do ramienia HCQ otrzymają HCQ 400 mg doustnie BID x 1 dzień, następnie 200 mg doustnie BID x 4 dni.
Dawka leku (2,4 g w ciągu 5 dni) mieści się w dolnej granicy dawek proponowanych w różnych międzynarodowych badaniach, ale jej skuteczność została udowodniona in vitro, ze stosunkiem minimalnych stężeń w tkance płucnej do EC50 (skuteczne stężenie w celu zahamowania 50% aktywność wirusowa) >20.
|
HCQ 400mg doustnie BID x 1 dzień, następnie 200mg doustnie BID x 4 dni
|
|
Komparator placebo: Placebo
Osoby losowo przydzielone do grupy otrzymującej placebo otrzymają placebo, które będzie przyjmowane według tego samego schematu.
|
Placebo należy przyjmować według tego samego harmonogramu co HCQ.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Czas trwania wydalania wirusa
Ramy czasowe: Dni
|
Czas trwania wydalania wirusa, określony jako czas od randomizacji do pierwszego z dwóch kolejnych ujemnych wymazów, mierzony w dniach 1-14.
|
Dni
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Czas trwania objawów związanych z COVID-19
Ramy czasowe: Dni 1-15
|
Czas trwania objawów COVID-19 (do dnia A15): jest to wynik w postaci liczby całkowitej, który jest zdefiniowany jako data pierwszego bezobjawowego dnia do daty początkowej. Aby określić datę końcową, najpierw każda ocena objawów od wartości początkowej do dnia A15 włącznie zostanie sklasyfikowana jako objawowa, bezobjawowa lub nieznana. Dzień objawowy to taki, w którym przynajmniej jeden z głównych objawów przekracza dopuszczalny próg: brak gorączki i dreszczy; wyjątkowo łagodny na duszność, biegunkę i bóle mięśni; łagodny na kaszel i zmęczenie. Jeśli w danym dniu brakuje co najwyżej jednego nasilenia objawów, a wszystkie obserwowane nasilenia objawów podstawowych są na poziomie lub poniżej dopuszczalnego progu, dzień zostanie sklasyfikowany jako bezobjawowy. W przeciwnym razie (tj. jeśli co najwyżej pięć głównych objawów ma zgłoszony poziom objawów i żaden ze zgłoszonych poziomów objawów nie przekroczył progu), dzień zostanie uznany za nieznany. |
Dni 1-15
|
|
Hospitalizacja
Ramy czasowe: w ciągu 14 dni od rejestracji
|
Wynik podsumowano według otrzymanego leczenia; wszystkie inne podsumowania pokazują przypisane leczenie
|
w ciągu 14 dni od rejestracji
|
|
Liczba uczestników z wydalaniem wirusa w dniu 28
Ramy czasowe: Dzień 28
|
Definicja utrzymywania się wydalania wirusa w dniu 28 opiera się w dużej mierze na wymazie z dnia 28 i jest ograniczona do osób, które mają wynik testu z wymazu z dnia 28 lub nie wiadomo, czy zmarły w dniu R + 30 lub wcześniej (tam to 2-dniowe okno na pobranie wymazu z dnia 28).
Jeśli znany jest wynik wymazu z dnia 28, zostanie on wykorzystany do określenia wyniku („tak” w przypadku wyniku pozytywnego, „nie” w przypadku wyniku ujemnego).
W przeciwnym razie osoby z potwierdzonym zaprzestaniem wydalania wirusa, biorąc pod uwagę codzienne wyniki wymazów od Dnia R + 1 do Dnia R + 25 włącznie (z wymogiem potwierdzenia uchylonym, jeśli ostatni dostępny dzienny wynik w tym przedziale jest ujemny), oraz brakujący dzień 28 zakłada się, że wartość będzie ujemna w dniu 28; w przeciwnym razie osoby hospitalizowane w dowolnym dniu DzieńR + 26 {DzieńR + 30 z brakującą wartością w dniu 28 zostaną uznane za dodatnie w dniu 28; w przeciwnym razie zostanie wykonane wielokrotne imputacje.
|
Dzień 28
|
|
Nabycie wirusa z kontaktu z dorosłymi gospodarstwami domowymi
Ramy czasowe: Dni 1-14
|
Wynik ten zostanie przeanalizowany dla gospodarstw domowych z co najmniej dwiema osobami dorosłymi, w których żadna inna osoba dorosła oprócz osoby objętej badaniem indeksu nie ma dodatniego wyniku na obecność COVID-19 na początku badania i dla których osoba badana w ramach badania indeksu należy do populacji ITT.
Ten wynik binarny będzie na poziomie gospodarstwa domowego i będzie brzmiał „tak”, jeśli jeden lub więcej dorosłych domowników z kontaktów w którymkolwiek z wymazów pobranych w badaniu od dnia R + 1 do dnia R + 14 włącznie uzyska dodatni wynik wymazu.
Jeśli nie ma wymazów dodatnich, ale jest co najmniej jeden wymaz ujemny, wynikiem będzie „nie”; inaczej go zabraknie.
|
Dni 1-14
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Procesy patologiczne
- Zakażenia Coronaviridae
- Infekcje Nidovirales
- Zakażenia wirusem RNA
- Choroby wirusowe
- Infekcje dróg oddechowych
- Choroby Układu Oddechowego
- Zapalenie płuc, wirusowe
- Zapalenie płuc
- Choroby płuc
- Atrybuty choroby
- COVID-19
- Zakażenia koronawirusem
- Infekcje
- Choroby zakaźne
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Środki przeciwinfekcyjne
- Inhibitory enzymów
- Środki przeciwreumatyczne
- Środki przeciwpierwotniacze
- Środki przeciwpasożytnicze
- Leki przeciwmalaryczne
- Hydroksychlorochina
Inne numery identyfikacyjne badania
- IRB_00131893
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .