W kierunku komputerowo poinformowanego, spersonalizowanego leczenia halucynacji

Werbalne halucynacje słuchowe (AVH) są obecne w całym przebiegu choroby psychotycznej i należą do jej najbardziej niepokojących objawów. Sama obecność halucynacji zwiększa ryzyko samobójstwa u pacjentów z psychozą. Podczas gdy leki przeciwpsychotyczne często skutecznie łagodzą halucynacje słuchowe, 10-30% osób z halucynacjami wykazuje niewielką lub żadną reakcję na te terapie. Zrozumienie, w jaki sposób procesy leżące u podstaw percepcji słuchowej mogą przebiegać nieprawidłowo, powodując halucynacje słuchowe, jest kluczowym kolejnym krokiem w opracowywaniu nowych metod leczenia, które są bardziej solidnie oparte na neuronauce systemowej i patofizjologii mózgu.

Systemy percepcyjne nie polegają wyłącznie na informacjach pochodzących z narządów zmysłów, takich jak siatkówka czy ślimak. Raczej łączą te dane wejściowe z percepcyjnymi przekonaniami na temat środowiska zmysłowego, aby stworzyć wewnętrzny model tego środowiska. Autorzy i inni zaproponowali, że halucynacje mogą być postrzegane jako przeważenie tych przekonań percepcyjnych w połączeniu z dowodami zmysłowymi podczas wnioskowania percepcyjnego. W tej pracy autorzy wykorzystują długą historię badań nad uwarunkowaniami sensorycznymi, aby wywołać halucynacje za pomocą tradycyjnych mechanizmów uczenia się: badani są narażeni na powtarzające się parowanie bodźców wzrokowych i słuchowych, a następnie dostrzegają obecność bodźca słuchowego, gdy tylko wzrokowy jest teraźniejszość. Autorzy zastosowali ten paradygmat halucynacji warunkowych do czterech grup badanych, którzy różnili się ortogonalnie pod względem posiadania lub braku halucynacji i psychozy. Autorzy stwierdzili, że halucynacje warunkowe łatwo występują u wszystkich badanych, ale ze znacznie większą częstotliwością u tych, którzy mają halucynacje w porównaniu z tymi, którzy ich nie mają. Następnie autorzy zastosowali podejście obliczeniowe, które formalnie modeluje percepcję jako połączenie wcześniejszej wiedzy i danych sensorycznych: hierarchiczny filtr gaussowski (HGF). Wyniki wskazują, że waga wcześniejszej wiedzy wywierana podczas percepcji jest znacznie większa u osób z halucynacjami i jest związana z wcześniejszą aktywnością funkcjonalną określonych obszarów mózgu, takich jak przednia wyspa. Ta zmiana „wcześniejszego ważenia” może stanowić nowy, spersonalizowany i oparty na obliczeniach cel leczenia halucynacji.

Z matematycznego punktu widzenia wcześniejsze ważenie to stosunek precyzji wcześniejszej wiedzy do precyzji napływających dowodów sensorycznych wykazywanych przez osobę podczas percepcji. Dlatego można go znormalizować, zmniejszając precyzję wcześniejszej wiedzy lub zwiększając precyzję napływających dowodów sensorycznych. Wydaje się, że precyzja dowodów sensorycznych zależy w decydującym stopniu od sygnalizacji cholinergicznej: acetylocholina zwiększa zdolności rozróżniania słuchowego i odchyla wnioskowanie percepcyjne w kierunku danych sensorycznych. Antagonizm w centralnych receptorach cholinergicznych zmniejsza wrażliwość sensoryczną i zmniejsza poleganie na przychodzących dowodach sensorycznych podczas wnioskowania percepcyjnego. Zgodnie z tym, skopolamina, bezpieczny i odwracalny antagonista receptora cholinergicznego M1 stosowany rutynowo ze względu na swoje działanie przeciwwymiotne, może zarówno powodować spontaniczne halucynacje, jak i wzmacniać halucynacje warunkowe. Natomiast zwiększona sygnalizacja cholinergiczna łagodzi objawy psychotyczne w schizofrenii i chorobie Alzheimera. Rywastygmina, odwracalny, działający ośrodkowo inhibitor cholinoesterazy, była stosowana w badaniu układu cholinergicznego i stwierdzono, że łagodzi halucynacje u niektórych pacjentów ze schizofrenią.

Autorzy planują scharakteryzować wpływ czynników cholinergicznych na percepcyjne, obliczeniowe, fizjologiczne i kliniczne sygnatury halucynacji u zdrowych uczestników i osób z psychozą poprzez następujące cele:

Cel 1: Scharakteryzuj wpływ antagonizmu cholinergicznego na behawioralne, obliczeniowe i neuronowe sygnatury halucynacji warunkowych u zdrowych osób. Hipotezy: 1) Zdrowi ochotnicy bez halucynacji wykażą wzrost wcześniejszego ważenia i halucynacji warunkowych po zastosowaniu skopolaminy w porównaniu z solą fizjologiczną. 2) Zmianom wcześniejszego ważenia związanym ze skopolaminą towarzyszyć będzie zwiększona związana z nim aktywność w przedniej części wyspy w funkcjonalnym MRI (fMRI).

Cel 2: Określenie wpływu wzmocnienia cholinergicznego na sygnatury behawioralne, obliczeniowe i neuronowe halucynacji warunkowych u osób z psychozą i halucynacjami. Hipotezy: 1) Pacjenci z halucynacjami i wysokim uprzednim ważeniem wykażą zmniejszenie wcześniejszego ważenia i halucynacji warunkowych po zastosowaniu plastra z rywastygminą w porównaniu z plastrem z placebo. 2) Zmianom wcześniejszego ważenia związanym z rywastygminą będzie towarzyszyć mniejsza związana z wcześniejszą aktywnością funkcjonalną w przedniej części wyspy. 3) Osoby z halucynacjami i niższą wcześniejszą wagą nie wykażą żadnej z tych zmian związanych z fizostygminą.

Proponując te cele, autorzy stosują sformalizowane, teoretyczne rozumienie przetwarzania percepcyjnego, aby zbadać wzajemne oddziaływanie między dysfunkcjami percepcyjnymi, obliczeniowymi, na poziomie obwodów i neuroprzekaźników obserwowanymi w halucynacjach. Podejście to ma również potencjał natychmiastowego wpływu klinicznego: jest to pierwsza próba wykorzystania potężnych narzędzi psychiatrii obliczeniowej do zidentyfikowania odrębnych podgrup pacjentów, które prawdopodobnie zareagują na pojawiające się cholinergiczne metody leczenia halucynacji.