Verso un trattamento personalizzato e basato sui calcoli per le allucinazioni

Le allucinazioni verbali uditive (AVH) sono presenti durante tutto il corso della malattia psicotica e sono tra i suoi sintomi più dolorosi. La sola presenza di allucinazioni aumenta il rischio di suicidio nei pazienti con psicosi. Mentre i farmaci antipsicotici spesso riescono a migliorare le allucinazioni uditive, il 10-30% di quelli con allucinazioni mostra poca o nessuna risposta a questi trattamenti. Comprendere come i processi alla base della percezione uditiva potrebbero andare storti per produrre allucinazioni uditive è un passo successivo fondamentale nello sviluppo di nuovi trattamenti che sono più solidamente basati sulla neuroscienza dei sistemi e sulla fisiopatologia del cervello.

I sistemi percettivi non si basano interamente su informazioni provenienti da organi sensoriali come la retina e la coclea. Piuttosto, fondono questo input con credenze percettive sull'ambiente sensoriale per produrre un modello interno di quell'ambiente. Gli autori e altri hanno proposto che le allucinazioni possano essere viste come un'eccessiva ponderazione di queste credenze percettive quando combinate con prove sensoriali durante l'inferenza percettiva. In questo lavoro, gli autori sfruttano una lunga storia di ricerca sul condizionamento sensoriale per suscitare esperienze allucinatorie attraverso meccanismi di apprendimento tradizionali: i soggetti sono esposti a ripetuti accoppiamenti di stimoli visivi e uditivi e successivamente percepiscono la presenza dello stimolo uditivo quando solo quello visivo è regalo. Gli autori hanno applicato questo paradigma delle allucinazioni condizionate a quattro gruppi di soggetti che variavano ortogonalmente nell'avere o non avere allucinazioni e psicosi. Gli autori hanno scoperto che le allucinazioni condizionate si verificano prontamente in tutti i soggetti, ma con una frequenza notevolmente maggiore in coloro che hanno allucinazioni rispetto a coloro che non ne hanno. Gli autori hanno quindi utilizzato un approccio computazionale che modella formalmente la percezione come una combinazione di conoscenze precedenti e input sensoriali: il filtro gaussiano gerarchico (HGF). I risultati indicano che il peso che la conoscenza precedente esercita durante la percezione è significativamente più alto in quelli con allucinazioni ed è correlato a regioni cerebrali specifiche dell'attività funzionale correlata alla precedente come l'insula anteriore. Questa alterazione della "ponderazione precedente" può rappresentare un obiettivo nuovo, personalizzato e informatizzato dal punto di vista computazionale per il trattamento delle allucinazioni.

Matematicamente, la ponderazione precedente è il rapporto tra la precisione della conoscenza precedente e la precisione delle prove sensoriali in arrivo esibite da un individuo durante la percezione. Pertanto, può essere normalizzato diminuendo la precisione della conoscenza precedente o aumentando la precisione delle prove sensoriali in arrivo. La precisione dell'evidenza sensoriale sembra dipendere in modo critico dalla segnalazione colinergica: l'acetilcolina aumenta le capacità di discriminazione uditiva e distorce l'inferenza percettiva verso i dati sensoriali. L'antagonismo ai recettori colinergici centrali diminuisce la sensibilità sensoriale e diminuisce la dipendenza dalle prove sensoriali in arrivo durante l'inferenza percettiva. Coerentemente con questo, la scopolamina, un antagonista sicuro e reversibile del recettore colinergico M1 utilizzato abitualmente per i suoi effetti antiemetici, può sia causare allucinazioni spontanee che potenziare allucinazioni condizionate. Al contrario, l'aumento della segnalazione colinergica migliora i sintomi psicotici nella schizofrenia e nella malattia di Alzheimer. La rivastigmina, un inibitore reversibile della colinesterasi ad azione centrale, è stata utilizzata per studiare il sistema colinergico ed è stato riscontrato che migliora le allucinazioni in alcuni pazienti con schizofrenia.

Gli autori intendono caratterizzare gli effetti degli agenti colinergici sulle firme percettive, computazionali, fisiologiche e cliniche delle allucinazioni in partecipanti sani e individui con psicosi attraverso i seguenti obiettivi:

Obiettivo 1: Caratterizzare gli effetti dell'antagonismo colinergico sulle firme comportamentali, computazionali e neurali delle allucinazioni condizionate in soggetti sani. Ipotesi: 1) I soggetti sani non allucinanti mostreranno aumenti del peso precedente e allucinazioni condizionate con scopolamina rispetto a soluzione salina. 2) I cambiamenti correlati alla scopolamina nella ponderazione precedente saranno accompagnati da un aumento dell'attività correlata alla precedenza nell'insula anteriore sulla risonanza magnetica funzionale (fMRI).

Obiettivo 2: determinare l'effetto del potenziamento colinergico sulle firme comportamentali, computazionali e neurali delle allucinazioni condizionate in soggetti con psicosi e allucinazioni. Ipotesi: 1) I soggetti con allucinazioni e peso precedente elevato mostreranno diminuzioni del peso precedente e allucinazioni condizionate con cerotto rivastigmina rispetto a cerotto placebo. 2) I cambiamenti correlati alla rivastigmina nella ponderazione precedente saranno accompagnati da una minore attività funzionale correlata alla precedente nell'insula anteriore. 3) I soggetti con allucinazioni e peso precedente inferiore non mostreranno nessuno di questi cambiamenti correlati alla fisostigmina.

Nel proporre questi obiettivi, gli autori applicano una comprensione teorica e formalizzata dell'elaborazione percettiva per sondare l'interazione tra disfunzione percettiva, computazionale, a livello di circuito e a livello di neurotrasmettitore vista nelle allucinazioni. Questo approccio ha anche il potenziale per un impatto clinico immediato: è il primo tentativo di sfruttare i potenti strumenti della psichiatria computazionale per identificare distinti sottogruppi di pazienti che potrebbero rispondere ai trattamenti emergenti mediati colinergicamente per le allucinazioni.