Hacia un tratamiento personalizado e informado computacionalmente para las alucinaciones

Las alucinaciones verbales auditivas (AVH, por sus siglas en inglés) están presentes a lo largo del curso de la enfermedad psicótica y se encuentran entre sus síntomas más angustiosos. La presencia de alucinaciones por sí sola aumenta el riesgo de suicidio en pacientes con psicosis. Si bien los medicamentos antipsicóticos a menudo logran mejorar las alucinaciones auditivas, entre el 10 y el 30 % de las personas con alucinaciones muestran poca o ninguna respuesta a estos tratamientos. Comprender cómo los procesos subyacentes a la percepción auditiva pueden fallar y producir alucinaciones auditivas es el próximo paso crítico en el desarrollo de nuevos tratamientos que se basen de manera más sólida en la neurociencia de sistemas y la fisiopatología cerebral.

Los sistemas de percepción no se basan completamente en la información proveniente de órganos sensoriales como la retina y la cóclea. Más bien, combinan esta entrada con creencias perceptivas sobre el entorno sensorial para producir un modelo interno de ese entorno. Los autores y otros han propuesto que las alucinaciones pueden verse como una sobrevaloración de estas creencias perceptivas cuando se combinan con evidencia sensorial durante la inferencia perceptual. En este trabajo, los autores aprovechan una larga historia de investigación del condicionamiento sensorial para provocar experiencias alucinatorias a través de mecanismos de aprendizaje tradicionales: los sujetos están expuestos a emparejamientos repetidos de estímulos visuales y auditivos y, posteriormente, perciben la presencia del estímulo auditivo cuando solo se escucha el visual. presente. Los autores aplicaron este paradigma de alucinaciones condicionadas a cuatro grupos de sujetos que variaron ortogonalmente en tener o no tener alucinaciones y psicosis. Los autores encontraron que las alucinaciones condicionadas ocurren fácilmente en todos los sujetos, pero con una frecuencia marcadamente mayor en los que alucinan en comparación con los que no. Luego, los autores emplearon un enfoque computacional que modela formalmente la percepción como una combinación de conocimiento previo y entrada sensorial: el Filtro Gaussiano Jerárquico (HGF). Los resultados indican que el peso que ejerce el conocimiento previo durante la percepción es significativamente mayor en aquellos con alucinaciones, y está relacionado con regiones cerebrales específicas relacionadas con la actividad funcional previa, como la ínsula anterior. Esta alteración de "ponderación previa" puede representar un objetivo novedoso, personalizado y computacionalmente informado para el tratamiento de las alucinaciones.

Matemáticamente, la ponderación previa es la relación entre la precisión del conocimiento previo y la precisión de la evidencia sensorial entrante exhibida por un individuo durante la percepción. Por lo tanto, puede normalizarse disminuyendo la precisión del conocimiento previo o aumentando la precisión de la evidencia sensorial entrante. La precisión de la evidencia sensorial parece depender críticamente de la señalización colinérgica: la acetilcolina aumenta la capacidad de discriminación auditiva y sesga la inferencia perceptual hacia los datos sensoriales. El antagonismo en los receptores colinérgicos centrales disminuye la sensibilidad sensorial y disminuye la confianza en la evidencia sensorial entrante durante la inferencia perceptiva. De acuerdo con esto, la escopolamina, un antagonista seguro y reversible del receptor colinérgico M1 que se usa habitualmente por sus efectos antieméticos, puede causar alucinaciones espontáneas y potenciar las alucinaciones condicionadas. Por el contrario, el aumento de la señalización colinérgica mejora los síntomas psicóticos en la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer. La rivastigmina, un inhibidor reversible de la colinesterasa de acción central, se ha utilizado para estudiar el sistema colinérgico y se ha descubierto que mejora las alucinaciones en algunos pacientes con esquizofrenia.

Los autores planean caracterizar los efectos de los agentes colinérgicos en las firmas perceptuales, computacionales, fisiológicas y clínicas de las alucinaciones en participantes sanos y personas con psicosis a través de los siguientes objetivos:

Objetivo 1: Caracterizar los efectos del antagonismo colinérgico en las firmas conductuales, computacionales y neurales de las alucinaciones condicionadas en sujetos sanos. Hipótesis: 1) Los sujetos sanos que no alucinan mostrarán aumentos en la ponderación previa y alucinaciones condicionadas con escopolamina frente a solución salina. 2) Los cambios relacionados con la escopolamina en la ponderación previa estarán acompañados por un aumento de la actividad relacionada con el anterior en la ínsula anterior en la resonancia magnética funcional (fMRI).

Objetivo 2: Determinar el efecto de la potenciación colinérgica en las firmas conductuales, computacionales y neurales de las alucinaciones condicionadas en sujetos con psicosis y alucinaciones. Hipótesis: 1) Los sujetos con alucinaciones y alta ponderación previa mostrarán disminuciones en la ponderación previa y alucinaciones condicionadas con el parche de rivastigmina frente al parche de placebo. 2) Los cambios relacionados con la rivastigmina en la ponderación previa estarán acompañados por una menor actividad funcional relacionada con la anterior en la ínsula anterior. 3) Los sujetos con alucinaciones y menor ponderación previa no mostrarán ninguno de estos cambios relacionados con la fisostigmina.

Al proponer estos objetivos, los autores aplican una comprensión teórica formalizada del procesamiento perceptivo para investigar la interacción entre la disfunción perceptual, computacional, a nivel de circuito y a nivel de neurotransmisor que se observa en las alucinaciones. Este enfoque también tiene el potencial de un impacto clínico inmediato: es el primer intento de aprovechar las poderosas herramientas de la psiquiatría computacional para identificar distintos subgrupos de pacientes que probablemente respondan a los tratamientos emergentes mediados por colinérgicos para las alucinaciones.