Rumo a um tratamento personalizado e informado computacionalmente para alucinações

As alucinações auditivas verbais (AVH) estão presentes durante todo o curso da doença psicótica e estão entre seus sintomas mais angustiantes. A presença isolada de alucinações aumenta o risco de suicídio em pacientes com psicose. Enquanto os medicamentos antipsicóticos geralmente conseguem melhorar as alucinações auditivas, 10-30% das pessoas com alucinações exibem pouca ou nenhuma resposta a esses tratamentos. Compreender como os processos subjacentes à percepção auditiva podem dar errado para produzir alucinações auditivas é um próximo passo crítico no desenvolvimento de novos tratamentos que são mais solidamente baseados em sistemas de neurociência e fisiopatologia cerebral.

Os sistemas perceptivos não dependem inteiramente de informações provenientes de órgãos sensoriais como a retina e a cóclea. Em vez disso, eles combinam essa entrada com crenças perceptivas sobre o ambiente sensorial para produzir um modelo interno desse ambiente. Os autores e outros propuseram que as alucinações podem ser vistas como um excesso de peso dessas crenças perceptivas quando combinadas com evidências sensoriais durante a inferência perceptiva. Neste trabalho, os autores aproveitam uma longa história de pesquisa de condicionamento sensorial para eliciar experiências alucinatórias por meio de mecanismos tradicionais de aprendizado: os sujeitos são expostos a pares repetidos de estímulos visuais e auditivos e, posteriormente, percebem a presença do estímulo auditivo quando apenas o visual é presente. Os autores aplicaram esse paradigma das Alucinações Condicionadas a quatro grupos de sujeitos que variavam ortogonalmente em ter ou não alucinações e psicose. Os autores descobriram que as alucinações condicionadas ocorrem prontamente em todos os indivíduos, mas com uma frequência marcadamente aumentada naqueles que alucinam em comparação com aqueles que não o fazem. Os autores então empregaram uma abordagem computacional que modela formalmente a percepção como uma combinação de conhecimento prévio e entrada sensorial: o Hierarchical Gaussian Filter (HGF). Os resultados indicam que o peso que o conhecimento prévio exerce durante a percepção é significativamente maior naqueles com alucinações e está relacionado a regiões cerebrais específicas da atividade funcional anterior, como a ínsula anterior. Essa alteração de 'ponderação prévia' pode representar um alvo novo, personalizado e informado computacionalmente para o tratamento de alucinações.

Matematicamente, a ponderação prévia é a razão entre a precisão do conhecimento prévio e a precisão da evidência sensorial recebida exibida por um indivíduo durante a percepção. Portanto, pode ser normalizado diminuindo a precisão do conhecimento prévio ou aumentando a precisão da evidência sensorial recebida. A precisão da evidência sensorial parece depender criticamente da sinalização colinérgica: a acetilcolina aumenta as habilidades de discriminação auditiva e influencia a inferência perceptiva em relação aos dados sensoriais. O antagonismo nos receptores colinérgicos centrais diminui a sensibilidade sensorial e diminui a confiança na evidência sensorial recebida durante a inferência perceptiva. Consistente com isso, a escopolamina, um antagonista seguro e reversível no receptor colinérgico M1 usado rotineiramente por seus efeitos antieméticos, pode causar alucinações espontâneas e aumentar as alucinações condicionadas. Em contraste, o aumento da sinalização colinérgica melhora os sintomas psicóticos na esquizofrenia e na doença de Alzheimer. A rivastigmina, um inibidor reversível da colinesterase de ação central, tem sido usada para estudar o sistema colinérgico e demonstrou melhorar as alucinações em alguns pacientes com esquizofrenia.

Os autores planejam caracterizar os efeitos dos agentes colinérgicos nas assinaturas perceptivas, computacionais, fisiológicas e clínicas de alucinações em participantes saudáveis ​​e indivíduos com psicose por meio dos seguintes objetivos:

Objetivo 1: Caracterizar os efeitos do antagonismo colinérgico nas assinaturas comportamentais, computacionais e neurais de alucinações condicionadas em indivíduos saudáveis. Hipóteses: 1) Indivíduos saudáveis ​​sem alucinações apresentarão aumentos no peso prévio e alucinações condicionadas com escopolamina versus solução salina. 2) Alterações relacionadas à escopolamina na ponderação anterior serão acompanhadas por aumento da atividade relacionada à anterior na ínsula anterior na ressonância magnética funcional (fMRI).

Objetivo 2: Determinar o efeito da potencialização colinérgica nas assinaturas comportamentais, computacionais e neurais de alucinações condicionadas em indivíduos com psicose e alucinações. Hipóteses: 1) Indivíduos com alucinações e aumento de peso anterior apresentarão reduções no peso anterior e alucinações condicionadas com adesivo de rivastigmina versus adesivo de placebo. 2) Alterações relacionadas à rivastigmina na ponderação anterior serão acompanhadas por menor atividade funcional relacionada à rivastigmina na ínsula anterior. 3) Indivíduos com alucinações e peso anterior inferior não apresentarão nenhuma dessas alterações relacionadas à fisostigmina.

Ao propor esses objetivos, os autores aplicam uma compreensão teórica formalizada do processamento perceptivo para investigar a interação entre a disfunção perceptiva, computacional, no nível do circuito e no nível do neurotransmissor observada nas alucinações. Essa abordagem também tem potencial para um impacto clínico imediato: é a primeira tentativa de alavancar as poderosas ferramentas da psiquiatria computacional para identificar subgrupos distintos de pacientes com probabilidade de responder a tratamentos emergentes mediados colinérgicos para alucinações.