Mot en beräkningsinformerad, personlig behandling för hallucinationer

Auditiva verbala hallucinationer (AVH) är närvarande under hela förloppet av psykotisk sjukdom och är bland dess mest plågsamma symtom. Enbart förekomsten av hallucinationer ökar risken för självmord hos patienter med psykos. Medan antipsykotiska läkemedel ofta lyckas lindra hörselhallucinationer, uppvisar 10-30 % av de med hallucinationer lite eller inget svar på dessa behandlingar. Att förstå hur de processer som ligger bakom hörseluppfattningen kan gå snett för att producera hörselhallucinationer är ett avgörande nästa steg i utvecklingen av nya behandlingar som är mer välbaserade på systemneurovetenskap och hjärnpatofysiologi.

Perceptuella system är inte helt beroende av information som kommer från sensoriska organ som näthinnan och snäckan. Snarare blandar de denna input med perceptuella föreställningar om den sensoriska miljön för att producera en intern modell av den miljön. Författarna och andra har föreslagit att hallucinationer kan ses som en överviktning av dessa perceptuella föreställningar i kombination med sensoriska bevis under perceptuell slutledning. I detta arbete drar författarna fördel av en lång historia av sensorisk konditioneringsforskning för att framkalla hallucinatoriska upplevelser via traditionella inlärningsmekanismer: försökspersoner utsätts för upprepade parningar av visuella och auditiva stimuli och uppfattar därefter närvaron av den auditiva stimulansen när endast den visuella är närvarande. Författarna tillämpade detta paradigm för betingade hallucinationer på fyra grupper av försökspersoner som varierade ortogonalt i att ha eller inte ha hallucinationer och psykoser. Författarna fann att betingade hallucinationer lätt förekommer hos alla försökspersoner men med markant ökad frekvens hos dem som hallucinerar jämfört med dem som inte gör det. Författarna använde sedan en beräkningsmetod som formellt modellerar perception som en kombination av förkunskaper och sensorisk input: Hierarchical Gaussian Filter (HGF). Resultaten indikerar att vikten förkunskaper utövar under perception är signifikant högre hos de med hallucinationer, och är relaterad till tidigare relaterad funktionell aktivitet specifika hjärnregioner som den främre insulan. Denna "före viktning" ändring kan representera ett nytt, personligt och beräkningsmässigt informerat mål för behandling av hallucinationer.

Matematiskt är tidigare viktning förhållandet mellan precisionen hos förkunskaper och precisionen hos inkommande sensoriska bevis som uppvisas av en individ under perception. Därför kan det normaliseras genom att antingen minska precisionen av förkunskaper eller öka precisionen för inkommande sensoriska bevis. Exaktheten av sensoriska bevis verkar vara kritiskt beroende av kolinerg signalering: acetylkolin ökar auditiv diskrimineringsförmåga och fördomar perceptuell slutledning mot sensoriska data. Antagonism vid centrala kolinerga receptorer minskar sensorisk känslighet och minskar beroendet av inkommande sensoriska bevis under perceptuell slutledning. I överensstämmelse med detta kan scopolamin, en säker och reversibel antagonist vid den kolinerga M1-receptorn som används rutinmässigt för dess antiemetiska effekter, både orsaka spontana hallucinationer och förstärka betingade hallucinationer. Däremot förbättrar ökad kolinerg signalering psykotiska symtom vid schizofreni och Alzheimers sjukdom. Rivastigmin, en reversibel, centralt verkande kolinesterashämmare, har använts för att studera det kolinerga systemet och har visat sig lindra hallucinationer hos vissa patienter med schizofreni.

Författarna planerar att karakterisera effekterna av kolinerga medel på de perceptuella, beräkningsmässiga, fysiologiska och kliniska signaturerna av hallucinationer hos friska deltagare och individer med psykoser via följande syften:

Syfte 1: Karakterisera effekterna av kolinerg antagonism på beteendemässiga, beräkningsmässiga och neurala signaturer av betingade hallucinationer hos friska försökspersoner. Hypoteser: 1) Icke-hallucinerande friska försökspersoner kommer att visa ökningar i tidigare viktning och betingade hallucinationer med skopolamin jämfört med saltlösning. 2) Skopolaminrelaterade förändringar i tidigare viktning kommer att åtföljas av ökad tidigare relaterad aktivitet i främre insula på funktionell MRT (fMRI).

Syfte 2: Bestäm effekten av kolinerg potentiering på beteendemässiga, beräkningsmässiga och neurala signaturer av betingade hallucinationer hos patienter med psykoser och hallucinationer. Hypoteser: 1) Försökspersoner med hallucinationer och hög tidigare viktning kommer att visa minskningar i tidigare viktning och betingade hallucinationer med rivastigminplåster jämfört med placeboplåster. 2) Rivastigminrelaterade förändringar i tidigare viktning kommer att åtföljas av lägre tidigare relaterad funktionell aktivitet i främre insula. 3) Försökspersoner med hallucinationer och lägre tidigare vikt kommer inte att visa någon av dessa fysostigminrelaterade förändringar.

När författarna föreslår dessa mål tillämpar författarna en formaliserad, teoretisk förståelse av perceptuell bearbetning för att undersöka samspelet mellan perceptuell, beräknings-, kretsnivå- och neurotransmittornivå dysfunktion som ses vid hallucinationer. Detta tillvägagångssätt har också potential för en omedelbar klinisk effekt: det är det första försöket att utnyttja datorpsykiatrins kraftfulla verktyg för att identifiera distinkta patientundergrupper som sannolikt kommer att svara på framväxande kolinergiskt medierade behandlingar för hallucinationer.