Amyloidoza serca w HFpEF

Niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF) jest niejednorodną sytuacją kliniczną z wieloma przyczynami. Rozpoznanie HFpEF jest trudne i wymaga klinicznych objawów przedmiotowych/podmiotowych HF, prawidłowej lub lekko upośledzonej funkcji skurczowej mierzonej frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) oraz dowodów dysfunkcji rozkurczowej. Nie ma znaczącej poprawy w leczeniu HFpEF w ostatnich latach, a wyniki głównych badań klinicznych dotyczących HFpEF były rozczarowujące. Jednym z głównych powodów jest heterogeniczność HFpEF, która obejmuje kilka chorób w tej samej jednostce.

Niewielkie złogi amyloidu znajdują się w starszych sercach nawet w 25% sekcji zwłok. Depozyty te składają się głównie z transtyretyny typu dzikiego (TTR). Amyloidoza transtyretynowa amyloidoza serca (ATTR CA) jest spowodowana odkładaniem się w mięśniu sercowym nieprawidłowo sfałdowanego białka transtyretyny. Ze względu na genetykę amyloidozy transtyretynowej (ATTR) dzieli się na 2 grupy: amyloidoza typu dzikiego (ATTRwt) lub dziedziczna (hATTR lub ATTRm). ATTR CA, niezależnie od genotypu, jest nierozpoznanym mechanizmem leżącym u podstaw HFpEF. Zgłoszono, że TTR typu dzikiego może być niedodiagnozowaną przyczyną HFpEF. Jednak częstość występowania ATTR typu dzikiego wśród pacjentów z HFpEF nie jest dobrze ugruntowana na Tajwanie i w Azji.

Jedną z najwygodniejszych metod wykrywania i diagnostyki amyloidozy serca jest scyntygrafia z użyciem kwasu 99mTc-3,3-difosfono-1,2-propanodikarboksylowego (99mTc-DPD)6. W badaniu Gonzalez-Lopez i wsp. u 120 pacjentów z HFpEF 16 (13,3%) miał pozytywny skan 99mTc-DPD6. Czterech pacjentów z dodatnim skanem 99mTc-DPD otrzymało biopsję endomiokardialną i potwierdzono odkładanie się amyloidu w sercu6. Ponadto scyntygrafia z użyciem pirofosforanu technetu-99m TC (PYP) jest bardzo przydatna w diagnostyce amyloidozy serca.

Celem tego badania jest określenie częstości występowania ATTRwt wśród starszych pacjentów z HFpEF na Tajwanie. W tym badaniu badacze zrekrutują kohortę pacjentów z HFpEF na Tajwanie, aby określić liczbę pacjentów z amyloidozą serca, wykorzystując wysoce czułe obrazowanie serca i badania krwi. Badacze zbadają również różnice w różnych czynnikach ryzyka w odniesieniu do progresji choroby niewydolności serca w amyloidozie serca. Według naszych wcześniejszych badań średni wiek HFpEF na Tajwanie wynosi 65 lat. W tym badaniu badacze ustalili granicę wieku na 60 lat. Ponieważ jednak 5% ATTRwt było w wieku < 60 lat9, badacze rekrutują również pacjentów w wieku powyżej 50 lat z czynnikami ryzyka ATTRwt.

Hipoteza HFpEF to niejednorodna sytuacja kliniczna z wieloma przyczynami. ATTRwt jest niedodiagnozowaną przyczyną HFpEF, ale częstość jej występowania na Tajwanie jest nieznana. ATTRwt można zdiagnozować nieinwazyjnie za pomocą scyntygrafii 99mTc-PYP7. Celem badaczy było zbadanie częstości występowania i charakterystyki klinicznej ATTRwt wśród pacjentów z HFpEF.

Główny cel/e/punkty końcowe Odsetek uczestników z ATTRwt wśród pacjentów z HFpEF na Tajwanie

Cel drugorzędny/punkty końcowe Zbadanie cech klinicznych i echokardiograficznych u pacjentów z ATTRwt i porównanie z pacjentami z HFpEF bez ATTRwt

Populacja badana Kwalifikujący się pacjenci z HFpEF z LVEF ≧50%, objawy klasy I-IV wg NYHA: zarówno pacjenci hospitalizowani, jak i pacjenci klinik. Ci pacjenci mogą być nowo zdiagnozowani lub zostali zdiagnozowani. Uczestnicy badania zostaną wstępnie podzieleni według grubości tylnej ściany lewej komory (LVPW) ≥12 mm lub mniej; liczba osób z LVPW ≥12 mm powinna stanowić ponad 50% wszystkich osób włączonych do analizy końcowej.

Wielkość próby i uzasadnienie wielkości próby W badaniu dokonana zostanie prospektywna ocena częstości występowania ATTRwt wśród pacjentów z HFpEF. Zakładając oczekiwane 10% rozpowszechnienie ATTRwt u pacjentów z HFpEF, docelowa rekrutacja 260 pacjentów z HFpEF dałaby 25 pozytywnych wyników ATTRwt, co zapewniłoby oszacowanie rozpowszechnienia z powiązanym 90% przedziałem ufności w zakresie +- 3%. Szacowany czas rejestracji to 18 miesięcy.

Kluczowe kryteria włączenia

1. Pacjent ma ≥ 60 lat lub 50 lat z zespołem cieśni nadgarstka lub zwężeniem kanału kręgowego
2. Pacjent został zdiagnozowany jako HFpEF w swojej historii medycznej lub został niedawno zdiagnozowany jako HFpEF. W chwili rozpoznania mają objawy HF z klasyfikacją NYHA I-IV. Kryteria HFpEF są zgodne z naszymi wcześniejszymi badaniami10.
3. Ponad 50% z nich ma LVPW ≥12mm (w chwili rozpoznania).
4. Można uzyskać pisemną świadomą zgodę

Kluczowe kryteria wykluczenia

1. Pacjenci niechętni do przyłączenia się do tych projektów
2. Pacjenci z niestabilną chorobą wieńcową planują poddanie się interwencji wieńcowej w ciągu kilku miesięcy.
3. U pacjentów występowała w wywiadzie zmniejszona wyrzutowa niewydolność serca (HFrEF) z LVEF <40%.

metoda

1. Rekrutacja pacjentów i protokół badania Kryteria włączenia i wykluczenia zostały wymienione powyżej. Badacze włączą 260 pacjentów z HFpEF (> 50% z LVPW o grubości >12 mm). Po uzyskaniu świadomej zgody pacjenci otrzymają NTproBNP, EKG i echokardiografię. Następnie badacze zorganizują skan 99mTc-PYP w celu wykrycia obecności amyloidozy. Jeśli pacjenci będą mieli te dane (EKG, NTproBNP, echokardiogram, 99mTc PYP) w ciągu 6 miesięcy, badacze zarejestrują i wykorzystają te dane i nie będą wykonywać ponownie. U pacjentów z pozytywnym wynikiem badania 99mTc-PYP badacze wykryją łańcuch lekki monoklonalny w moczu i łańcuch lekki monoklonalny w surowicy. Ponadto śledczy zorganizują badania genetyczne TTR.
2. Gromadzenie danych Wydelegowani lekarze lub personel badawczy nie znający wyników scyntygrafii dokonają przeglądu dokumentacji medycznej wszystkich pacjentów. Dane demograficzne i kliniczne będą zbierane podczas wizyty w poradni.
3. Protokół scyntygrafii Obrazowanie planarne i tomografii komputerowej z dodatnią emisją pojedynczych fotonów (SPECT) z użyciem 99mTc-PYP wykonano dwugłowicową kamerą Philips Precedence SPECT/CT (Philips Healthcare, Guildford, Wielka Brytania). Pacjenci otrzymali dożylnie 20 do 25 mCi 99mTc-PYP, a obrazy uzyskano po 2 godzinach w ciągu 8 minut.
4. Badanie genotypu Mutacja TTR została potwierdzona przez sekwencjonowanie genu TTR zgodnie z protokołami ustalonymi przez Narodowy Szpital Uniwersytecki na Tajwanie. Wszystkie 4 egzony i ich flankujące regiony intronowe ludzkiego genu TTR zamplifikowano metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Amplikony oczyszczono za pomocą zestawu Gel/PCR DNA Fragments Extraction Kit (Geneaid, Taipei, Tajwan). Sekwencjonowanie przeprowadzono w odpowiednich eksonach przy użyciu automatycznego sekwenatora DNA ABI3730 (Applied Biosystems, Foster City, CA).