Cardiale amyloïdose bij HFpEF

Hartfalen met geconserveerde ejectiefractie (HFpEF) is een heterogene klinische situatie met meerdere onderliggende oorzaken. De diagnose van HFpEF is een uitdaging en vereist klinische tekenen/symptomen van HF, een normale of licht gestoorde systolische functie gemeten door linkerventrikelejectiefractie (LVEF) en bewijs van diastolische disfunctie. Er zijn de afgelopen jaren geen significante verbeteringen in de behandeling van HFpEF en de resultaten in de grote klinische onderzoeken naar HFpEF waren teleurstellend. Een belangrijke reden is de heterogeniteit van HFpEF, dat verschillende ziekten onder dezelfde entiteit omvat.

Kleine afzettingen van amyloïde worden gevonden in de oudere harten bij tot 25% van de autopsies. Deze afzettingen bestaan ​​voornamelijk uit wildtype transthyretine (TTR). Transthyretine-amyloïdose cardiale amyloïdose (ATTR CA) wordt veroorzaakt door myocardiale afzetting van verkeerd gevouwen transthyretine-eiwit. Het is geclassificeerd in 2 groepen door de genetica van transthyretine amyloïdose (ATTR): wildtype (ATTRwt) of erfelijk (hATTR of ATTRm). ATTR CA, ongeacht het genotype, is een niet-herkend mechanisme dat ten grondslag ligt aan HFpEF. Er werd gemeld dat wild-type TTR een ondergediagnosticeerde oorzaak van HFpEF zou kunnen zijn. De prevalentie van wild-type ATTR bij patiënten met HFpEF is echter niet goed ingeburgerd in Taiwan en Azië.

Een van de handigste methoden om cardiale amyloïdose op te sporen en te diagnosticeren is 99mTc-3,3-difosfono-1,2-propaandicarbonzuur (99mTc-DPD)-scintigrafie6. In de studie van Gonzalez-Lopez et al, bij 120 HFpEF-patiënten, 16 (13,3%) had een positieve 99mTc-DPD-scan6. Vier patiënten met een positieve 99mTc-DPD-scan ondergingen een endomyocardiale biopsie en bevestigde amyloïdeafzetting in het hart6. Daarnaast is technetium-99m TC-pyrofosfaat (PYP)-scintigrafie ook zeer nuttig bij de diagnose van cardiale amyloïdose.

Het voorstel van deze studie is om de prevalentie van ATTRwt bij oudere HFpEF-patiënten in Taiwan te bepalen. In deze studie zullen de onderzoekers een cohort van HFpEF-patiënten in Taiwan rekruteren om het aantal patiënten met cardiale amyloïdose te bepalen door gebruik te maken van zeer gevoelige hartbeeldvorming en bloedtesten. De onderzoekers zullen ook verschillen onderzoeken in verschillende risicofactoren die verband houden met de progressie van de ziekte van hartfalen bij cardiale amyloïdose. Volgens onze eerdere studies is de gemiddelde leeftijd van HFpEF in Taiwan 65 jaar. In deze studie stelden de onderzoekers de leeftijdsgrens vast op 60 jaar. Echter, omdat 5% ATTRwt < 60 j/o9 was, rekruteerden de onderzoekers daarom ook patiënten >50 jaar met risicofactoren voor ATTRwt.

Hypothese HFpEF is een heterogene klinische situatie met meerdere onderliggende oorzaken. ATTRwt is een ondergediagnosticeerde oorzaak van HFpEF, maar de prevalentie is onbekend in Taiwan. ATTRwt kan niet-invasief worden gediagnosticeerd met 99mTc-PYP-scintigrafie7. De onderzoekers wilden de prevalentie en klinische kenmerken van ATTRwt bij patiënten met HFpEF onderzoeken.

Primaire doelstelling(en) / eindpunt(en) Percentage deelnemers met ATTRwt onder patiënten met HFpEF in Taiwan

Secundaire doelstelling(en) / eindpunt(en) Onderzoeken van de klinische en echocardiografische kenmerken bij ATTRwt-patiënten en vergelijken met HFpEF-patiënten zonder ATTRwt

Proefpopulatie In aanmerking komende HFpEF-patiënten met een LVEF van ≧50%, symptomen van de New York Heart Association (NYHA) klasse I-IV: zowel opgenomen patiënten als patiënten in klinieken kunnen worden ingeschreven. Deze patiënten kunnen nieuw gediagnosticeerd zijn of zijn gediagnosticeerd. Studieonderwerpen zullen vooraf worden gestratificeerd volgens de dikte van de linkerventrikelachterwand (LVPW) ≥12 mm of minder; Het aantal proefpersonen met LVPW ≥12 mm zou meer dan 50% moeten uitmaken van het totale aantal proefpersonen dat in de uiteindelijke analyse werd gerekruteerd.

Steekproefomvang en steekproefomvang Rechtvaardiging De studie zal prospectief de prevalentie van ATTRwt bij patiënten met HFpEF evalueren. Uitgaande van de verwachte prevalentie van ATTRwt van 10% bij patiënten met HFpEF, zou de beoogde rekrutering van 260 HFpEF-patiënten 25 ATTRwt-positieve resultaten opleveren, wat de prevalentieschatting zou opleveren met het bijbehorende betrouwbaarheidsinterval van 90% in het bereik van +- 3%. De geschatte ingeschreven tijd is 18 maanden.

Belangrijkste opnamecriteria

1. Patiënt is ≥ 60 jaar of 50 jaar oud met carpaaltunnelsyndroom of spinale stenose
2. Patiënt is gediagnosticeerd als HFpEF in hun medische geschiedenis of onlangs gediagnosticeerd als HFpEF. Ze hebben HF-symptomen met NYHA-classificatie van I-IV bij diagnose. De criteria van HFpEF zijn volgens onze eerdere studies10.
3. Meer dan 50% van hen heeft LVPW ≥12 mm (bij diagnose).
4. Schriftelijke geïnformeerde toestemming kan worden verkregen

Belangrijkste uitsluitingscriteria

1. Patiënten die niet mee willen doen aan dit project
2. Patiënten met instabiele coronaire hartziekte zijn van plan om binnen enkele maanden een coronaire interventie te ondergaan.
3. Patiënten hebben een voorgeschiedenis van verminderde ejectie door hartfalen (HFrEF) met een LVEF <40%.

Methode

1. Werving van patiënten en onderzoeksprotocol De criteria voor inschrijving en uitsluiting werden hierboven vermeld. De onderzoekers zullen 260 HFpEF-patiënten inschrijven (> 50% met LVPW-dikte> 12 mm). Na geïnformeerde toestemming ontvangen patiënten NTproBNP, ECG en echocardiografie. Vervolgens zullen de onderzoekers een 99mTc-PYP-scan regelen om de aanwezigheid van amyloïdose te detecteren. Als patiënten deze gegevens (ECG, NTproBNP, echocardiogram, 99mTc PYP) binnen 6 maanden hebben, zullen de onderzoekers deze gegevens vastleggen en gebruiken en niet opnieuw uitvoeren. Bij patiënten met een positieve 99mTc-PYP-scan zullen de onderzoekers de monoklonale lichte keten in de urine en de monoklonale lichte keten in serum detecteren. Daarnaast regelen de onderzoekers TTR-genetisch onderzoek.
2. Gegevensverzameling Gedelegeerde artsen of onderzoekspersoneel dat blind is voor scintigrafieresultaten, zal de medische dossiers van alle patiënten bekijken. Tijdens het bezoek aan de polikliniek worden demografische en klinische gegevens verzameld.
3. Scintigrafieprotocol Planaire en single-photon positieve emissie computertomografie (SPECT) beeldvorming met 99mTc-PYP werd uitgevoerd met een Philips Precedence SPECT/CT-camera met twee koppen (Philips Healthcare, Guildford, Verenigd Koninkrijk). Patiënten kregen 20 tot 25 mCi van 99mTc-PYP intraveneus en beelden werden verkregen na 2 uur gedurende 8 minuten.
4. Genotypetesten De TTR-mutatie werd bevestigd door sequentiebepaling van het TTR-gen volgens de vastgestelde protocollen van het National Taiwan University Hospital. Alle 4 de exons en hun flankerende introngebieden van het humane TTR-gen werden geamplificeerd door polymerasekettingreactie (PCR). De amplicons werden gezuiverd met behulp van de Gel/PCR DNA Fragments Extraction Kit (Geneaid, Taipei, Taiwan). Sequentiebepaling werd uitgevoerd op de overeenkomstige exons met behulp van de ABI3730 automatische DNA-sequencer (Applied Biosystems, Foster City, CA).