Hjärtamyloidos i HFpEF

Hjärtsvikt med konserverad ejektionsfraktion (HFpEF) är en heterogen klinisk situation med flera bakomliggande orsaker. Diagnosen HFpEF är utmanande vilket kräver kliniska tecken/symtom på HF, en normal eller lätt försämrad systolisk funktion mätt med vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) och tecken på diastolisk dysfunktion. Det finns inga signifikanta förbättringar i behandlingen av HFpEF de senaste åren och resultaten i de stora kliniska prövningarna för HFpEF var besvikna. En viktig orsak är heterogeniteten hos HFpEF, som innehåller flera sjukdomar under samma enhet.

Små avlagringar av amyloid finns i de äldre hjärtan i upp till 25 % av obduktionerna. Dessa avlagringar består huvudsakligen av vildtypstranstyretin (TTR). Transthyretin amyloidosis cardiac amyloidosis (ATTR CA) orsakas av myokarddeposition av felveckat transtyretinprotein. Det klassificeras i 2 grupper av genetiken för Transthyretin amyloidosis (ATTR): vildtyp (ATTRwt) eller ärftlig (hATTR eller ATTRm). ATTR CA, oavsett genotyp, är en okänd mekanism som ligger bakom HFpEF. Det rapporterades att vildtyps-TTR kan vara en underdiagnostiserad orsak till HFpEF. Prevalensen av vildtyp ATTR bland patienter med HFpEF är dock inte väletablerad i Taiwan och Asien.

En av de mest bekväma metoderna för att upptäcka och diagnostisera hjärtamyloidos är 99mTc-3,3-difosfono-1,2-propanodikarboxylsyra (99mTc-DPD) scintigrafi6. I studien av Gonzalez-Lopez et al, hos 120 HFpEF-patienter, 16 (13,3 %) hade positiv 99mTc-DPD-skanning6. Fyra patienter med positiv 99mTc-DPD-skanning fick endomyokardiell biopsi och bekräftade hjärtamyloiddeposition6. Dessutom är teknetium-99m TC pyrofosfat (PYP) scintigrafi också mycket användbar vid diagnos av hjärtamyloidos.

Förslaget med denna studie är att fastställa prevalensen av ATTRwt bland äldre HFpEF-patienter i Taiwan. I denna studie kommer utredarna att rekrytera en kohort av HFpEF-patienter i Taiwan för att definiera antalet patienter som har hjärtamyloidos genom att använda mycket känslig hjärtavbildning och blodprov. Utredarna kommer också att undersöka skillnader i olika riskfaktorer när de relaterar till hjärtsviktssjukdomsprogression i hjärtamyloidos. Enligt våra tidigare studier är medelåldern för HFpEF i Taiwan 65 år. I denna studie satte utredarna åldersgränsen till 60 år. Men eftersom 5% ATTRwt var < 60 y/o9, rekryterar därför utredarna också patienter > 50y/o med riskfaktorer för ATTRwt.

Hypotes HFpEF är en heterogen klinisk situation med flera bakomliggande orsaker. ATTRwt är en underdiagnostiserad orsak till HFpEF men prevalensen är okänd i Taiwan. ATTRwt kan diagnostiseras icke-invasivt genom 99mTc-PYP scintigrafi7. Utredarna syftade till att undersöka prevalensen och de kliniska egenskaperna hos ATTRwt bland patienter med HFpEF.

Primära mål/Endpunkt(er) Andel deltagare med ATTRwt bland patienter med HFpEF i Taiwan

Sekundära mål / Endpoint(s) Att undersöka de kliniska och ekokardiografiska karaktärerna hos ATTRwt-patienter och jämföra med HFpEF-patienter utan ATTRwt

Studiepopulation Kvalificerade HFpEF-patienter med en LVEF på ≧50 %, New York Heart Association (NYHA) klass I-IV-symtom: Både slutenvårdspatienter eller patienter på kliniker kan registreras. Dessa patienter kan vara nydiagnostiserade eller har fått diagnosen. Försökspersoner kommer att förstratifieras enligt den bakre väggtjockleken för vänster kammare (LVPW) ≥12 mm eller mindre; Antalet försökspersoner med LVPW ≥12 mm bör stå för mer än 50 % av det totala antalet försökspersoner som rekryteras i den slutliga analysen.

Provstorlek och provstorlek Motivering Studien kommer prospektivt att utvärdera prevalensen av ATTRwt bland patienter med HFpEF. Antag den förväntade prevalensen på 10 % av ATTRwt hos patienter med HFpEF, målrekryteringen av 260 HFpEF-patienter skulle ge ett positivt resultat på 25 ATTRwt, vilket skulle ge prevalensuppskattningen med tillhörande 90 % konfidensintervall i intervallet +- 3 %. Den beräknade inskrivningstiden är 18 månader.

Viktiga inkluderingskriterier

1. Patienten är ≥ 60 år eller 50 år med karpaltunnelsyndrom eller spinal stenos
2. Patienten har diagnostiserats som HFpEF i sin medicinska historia eller nyligen diagnostiserats som HFpEF. De har HF-symtom med NYHA-klassificering av I-IV vid diagnos. Kriterierna för HFpEF är enligt våra tidigare studier10.
3. Mer än 50 % av dem har LVPW ≥12 mm (vid diagnos).
4. Skriftligt informerat samtycke kunde erhållas

Viktiga uteslutningskriterier

1. Patienter som inte vill gå med i detta projekt
2. Patienter med instabil kranskärlssjukdom planerar att få kranskärlsintervention inom månader.
3. Patienter har tidigare haft hjärtsvikt reducerad ejektion (HFrEF) med en LVEF <40 %.

Metod

1. Patientrekrytering och studieprotokoll De inskrivna och uteslutningskriterierna nämndes ovan. Utredarna kommer att registrera 260 HFpEF-patienter (> 50 % med LVPW-tjocklek >12 mm). Efter att ha fått informerat samtycke kommer patienter att få NTproBNP, EKG och ekokardiografi. Sedan kommer utredarna att arrangera 99mTc-PYP-skanning för att upptäcka förekomsten av amyloidos. Om patienter har dessa data (EKG, NTproBNP, ekokardiogram, 99mTc PYP) inom 6 månader, kommer utredarna att registrera och använda dessa data och inte utföra igen. Hos patienter med positiv 99mTc-PYP-skanning kommer utredarna att upptäcka urinmonoklonal lätt kedja och monoklonal lätt kedja i serum. Dessutom kommer utredarna att arrangera TTR genetisk testning.
2. Datainsamling Delegerade läkare eller studiepersonal som är blinda för scintigrafiresultat kommer att granska alla patienters medicinska journaler. Demografiska och kliniska data kommer att samlas in under poliklinikbesök.
3. Scintigraphy Protocol Planar och single-photon positive emission computed tomography (SPECT) avbildning med 99mTc-PYP utfördes med en Philips Precedence SPECT/CT-kamera med två huvuden (Philips Healthcare, Guildford, Storbritannien). Patienterna fick 20 till 25 mCi av 99mTc-PYP intravenöst och bilder erhölls efter 2 timmar under 8 minuters varaktighet.
4. Genotyptestning TTR-mutationen bekräftades genom sekvensering av TTR-genen enligt etablerade protokoll från National Taiwan University Hospital. Alla fyra exonerna och deras flankerande intronregioner av den humana TTR-genen amplifierades genom polymeraskedjereaktion (PCR). Amplikonerna renades med Gel/PCR DNA Fragments Extraction Kit (Geneaid, Taipei, Taiwan). Sekvensering utfördes vid motsvarande exoner genom att använda den automatiska DNA-sekvenseraren ABI3730 (Applied Biosystems, Foster City, CA).