Srdeční amyloidóza u HFpEF

Srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF) je heterogenní klinická situace s mnoha základními příčinami. Diagnóza HFpEF je náročná, což vyžaduje klinické příznaky/symptomy srdečního selhání, normální nebo mírně narušenou systolickou funkci měřenou ejekční frakcí levé komory (LVEF) a průkaz diastolické dysfunkce. V posledních letech nedošlo k žádnému významnému zlepšení v léčbě HFpEF a výsledky velkých klinických studií pro HFpEF byly zklamáním. Jedním z hlavních důvodů je heterogenita HFpEF, která obsahuje několik onemocnění pod stejnou entitou.

Malá ložiska amyloidu se nacházejí v srdcích starších lidí až u 25 % pitev. Tato depozita jsou tvořena hlavně transthyretinem divokého typu (TTR). Transthyretinová amyloidóza srdeční amyloidóza (ATTR CA) je způsobena depozicí špatně složeného transtyretinového proteinu v myokardu. Je klasifikován do 2 skupin podle genetiky transthyretinové amyloidózy (ATTR): divoký typ (ATTRwt) nebo dědičný (hATTR nebo ATTRm). ATTR CA, bez ohledu na genotyp, je nerozpoznaný mechanismus, který je základem HFpEF. Bylo hlášeno, že TTR divokého typu může být nedostatečně diagnostikovanou příčinou HFpEF. Prevalence ATTR divokého typu u pacientů s HFpEF však není na Tchaj-wanu a v Asii dobře prokázána.

Jednou z nejpohodlnějších metod pro detekci a diagnostiku srdeční amyloidózy je scintigrafie 99mTc-3,3-difosfono-1,2-propanodikarboxylové kyseliny (99mTc-DPD)6. Ve studii Gonzalez-Lopez et al u 120 pacientů s HFpEF 16 (13,3 %) měl pozitivní sken 99mTc-DPD6. Čtyřem pacientům s pozitivním skenem 99mTc-DPD byla provedena endomyokardiální biopsie a potvrzena depozice srdečního amyloidu6. Kromě toho je scintigrafie s techneciem-99m TC pyrofosfátem (PYP) také velmi užitečná v diagnostice srdeční amyloidózy.

Cílem této studie je určit prevalenci ATTRwt u starších pacientů s HFpEF na Tchaj-wanu. V této studii vyšetřovatelé naberou kohortu pacientů s HFpEF na Tchaj-wanu, aby definovali počet pacientů, kteří mají srdeční amyloidózu, pomocí vysoce citlivého zobrazení srdce a krevních testů. Výzkumníci budou také zkoumat rozdíly v různých rizikových faktorech, které se týkají progrese onemocnění srdečního selhání při srdeční amyloidóze. Podle našich předchozích studií je průměrný věk HFpEF na Tchaj-wanu 65 let. V této studii výzkumníci stanovili věkové omezení na 60 let. Protože však 5 % ATTRwt bylo < 60 r/o9, vyšetřovatelé také rekrutovali pacienty > 50 let s rizikovými faktory ATTRwt.

Hypotéza HFpEF je heterogenní klinická situace s mnoha základními příčinami. ATTRwt je nedostatečně diagnostikovaná příčina HFpEF, ale prevalence na Tchaj-wanu není známa. ATTRwt lze diagnostikovat neinvazivně scintigrafií 99mTc-PYP7. Výzkumníci se zaměřili na prozkoumání prevalence a klinických charakteristik ATTRwt u pacientů s HFpEF.

Primární cíl/cíle/koncové body Procento účastníků s ATTRwt mezi pacienty s HFpEF na Tchaj-wanu

Sekundární cíl/cíle/koncové body Vyšetřit klinické a echokardiografické znaky u pacientů s ATTRwt a porovnat je s pacienty s HFpEF bez ATTRwt

Populace vhodní pro HFpEF pacienti s LVEF ≧ 50 %, symptomy třídy I-IV podle New York Heart Association (NYHA): Mohou být zařazeni jak hospitalizovaní pacienti, tak pacienti na klinikách. Tito pacienti mohou být nově diagnostikováni nebo již byli diagnostikováni. Subjekty studie budou předem stratifikovány podle tloušťky zadní stěny levé komory (LVPW) ≥12 mm nebo méně; počet subjektů s LVPW ≥12 mm by měl tvořit více než 50 % z celkového počtu subjektů přijatých v konečné analýze.

Velikost vzorku a velikost vzorku Odůvodnění Studie bude prospektivně hodnotit prevalenci ATTRwt u pacientů s HFpEF. Předpokládejme očekávanou 10% prevalenci ATTRwt u pacientů s HFpEF, cílový nábor 260 pacientů s HFpEF by přinesl 25 pozitivních výsledků ATTRwt, což by poskytlo odhad prevalence s přidruženým 90% intervalem spolehlivosti v rozmezí +- 3 %. Předpokládaná doba zápisu je 18 měsíců.

Klíčová kritéria pro zařazení

1. Pacient je ≥ 60 let nebo 50 let se syndromem karpálního tunelu nebo spinální stenózou
2. Pacient byl v anamnéze diagnostikován jako HFpEF nebo nově diagnostikován jako HFpEF. Při diagnóze mají příznaky srdečního selhání s klasifikací NYHA I-IV. Kritéria HFpEF jsou podle našich předchozích studií10.
3. Více než 50 % z nich má LVPW ≥12 mm (při diagnóze).
4. Bylo možné získat písemný informovaný souhlas

Klíčová kritéria vyloučení

1. Pacienti, kteří se nechtějí zapojit do těchto projektů
2. Pacienti s nestabilním onemocněním koronárních tepen plánují podstoupit koronární intervenci během měsíců.
3. Pacienti měli v anamnéze sníženou ejekci srdečního selhání (HFrEF) s LVEF < 40 %.

Metoda

1. Nábor pacientů a protokol studie Kritéria pro zařazení a vyloučení byla zmíněna výše. Vyšetřovatelé zařadí 260 pacientů s HFpEF (> 50 % s tloušťkou LVPW > 12 mm). Po obdržení informovaného souhlasu pacienti podstoupí NTproBNP, EKG a echokardiografii. Poté vyšetřovatelé uspořádají sken 99mTc-PYP k detekci přítomnosti amyloidózy. Pokud mají pacienti tato data (EKG, NTproBNP, echokardiogram, 99mTc PYP) do 6 měsíců, vyšetřovatelé tato data zaznamenají a použijí a nebudou znovu provádět. U pacientů s pozitivním skenem 99mTc-PYP vyšetřovatelé detekují monoklonální lehký řetězec v moči a monoklonální lehký řetězec v séru. Kromě toho vyšetřovatelé zajistí TTR genetické testování.
2. Sběr dat Delegovaní lékaři nebo pracovníci studie, kteří nejsou vůči výsledkům scintigrafie zaslepeni, prozkoumají lékařské záznamy všech pacientů. Demografické a klinické údaje budou shromažďovány během návštěvy ambulance.
3. Protokol scintigrafie Planární a jednofotonová pozitivní emisní počítačová tomografie (SPECT) s 99mTc-PYP byla provedena dvouhlavou SPECT/CT kamerou Philips Precedence (Philips Healthcare, Guildford, Spojené království). Pacienti dostali 20 až 25 mCi 99mTc-PYP intravenózně a snímky byly získány po 2 hodinách po dobu 8 minut.
4. Testování genotypu Mutace TTR byla potvrzena sekvenováním genu TTR podle zavedených protokolů National Taiwan University Hospital. Všechny 4 exony a jejich přilehlé intronové oblasti lidského TTR genu byly amplifikovány polymerázovou řetězovou reakcí (PCR). Amplikony byly purifikovány pomocí Gel/PCR DNA Fragments Extraction Kit (Geneaid, Taipei, Taiwan). Sekvenování bylo provedeno na odpovídajících exonech pomocí automatického DNA sekvenátoru ABI3730 (Applied Biosystems, Foster City, CA).