Amiloidosi cardiaca in HFpEF

L'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (HFpEF) è una situazione clinica eterogenea con molteplici cause sottostanti. La diagnosi di HFpEF è impegnativa e richiede segni/sintomi clinici di HF, una funzione sistolica normale o lievemente compromessa misurata dalla frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) e evidenza di disfunzione diastolica. Non ci sono miglioramenti significativi nel trattamento dell'HFpEF negli ultimi anni e i risultati dei principali studi clinici per l'HFpEF sono stati delusi. Uno dei motivi principali è l'eterogeneità di HFpEF, che contiene diverse malattie sotto la stessa entità.

Piccoli depositi di amiloide si trovano nei cuori più anziani fino al 25% delle autopsie. Questi depositi sono composti principalmente da transtiretina wild-type (TTR). L'amiloidosi cardiaca da amiloidosi da transtiretina (ATTR CA) è causata dalla deposizione miocardica della proteina transtiretina mal ripiegata. È classificato in 2 gruppi dalla genetica dell'amiloidosi da transtiretina (ATTR): wild-type (ATTRwt) o ereditario (hATTR o ATTRm). ATTR CA, indipendentemente dal genotipo, è un meccanismo non riconosciuto alla base dell'HFpEF. È stato riportato che la TTR wild-type potrebbe essere una causa sottodiagnosticata di HFpEF. Tuttavia, la prevalenza di ATTR wild-type tra i pazienti con HFpEF non è ben consolidata a Taiwan e in Asia.

Uno dei metodi più convenienti per rilevare e diagnosticare l'amiloidosi cardiaca è la scintigrafia con acido 99mTc-3,3-difosfono-1,2-propanodicarbossilico (99mTc-DPD)6. Nello studio di Gonzalez-Lopez et al, su 120 pazienti con HFpEF, 16 (13,3%) aveva una scansione 99mTc-DPD positiva6. Quattro pazienti con scansione 99mTc-DPD positiva hanno ricevuto biopsia endomiocardica e hanno confermato la deposizione di amiloide cardiaco6. Inoltre, anche la scintigrafia con tecnezio-99m TC pirofosfato (PYP) è molto utile nella diagnosi dell'amiloidosi cardiaca.

La proposta di questo studio è determinare la prevalenza di ATTRwt tra i pazienti anziani con HFpEF a Taiwan. In questo studio, i ricercatori recluteranno una coorte di pazienti con HFpEF a Taiwan per definire il numero di pazienti con amiloidosi cardiaca utilizzando immagini cardiache altamente sensibili e esami del sangue. Gli investigatori esploreranno anche le differenze nei diversi fattori di rischio in relazione alla progressione della malattia da insufficienza cardiaca nell'amiloidosi cardiaca. Secondo i nostri studi precedenti, l'età media di HFpEF a Taiwan è di 65 anni. In questo studio, i ricercatori hanno fissato il limite di età a 60 anni. Tuttavia, poiché il 5% di ATTRwt era <60 anni/o9, i ricercatori reclutano anche pazienti >50 anni/o con fattori di rischio di ATTRwt.

Ipotesi HFpEF è una situazione clinica eterogenea con molteplici cause sottostanti. ATTRwt è una causa sottodiagnosticata di HFpEF ma la prevalenza non è nota a Taiwan. ATTRwt può essere diagnosticato in modo non invasivo mediante scintigrafia con 99mTc-PYP7. I ricercatori miravano a indagare la prevalenza e le caratteristiche cliniche di ATTRwt tra i pazienti con HFpEF.

Obiettivo/i primario/i / Endpoint/i Percentuale di partecipanti con ATTRwt tra i pazienti con HFpEF a Taiwan

Obiettivo/i secondario/i / Endpoint/i Indagare i caratteri clinici ed ecocardiografici nei pazienti con ATTRwt e confrontarli con i pazienti con HFpEF senza ATTRwt

Popolazione dello studio Pazienti con HFpEF idonei con LVEF ≧50%, sintomi di classe I-IV della New York Heart Association (NYHA): possono essere arruolati sia pazienti ricoverati che pazienti in cliniche. Questi pazienti potrebbero essere di nuova diagnosi o sono stati diagnosticati. I soggetti dello studio saranno pre-stratificati in base allo spessore della parete posteriore del ventricolo sinistro (LVPW) ≥12 mm o inferiore; il numero di soggetti con LVPW ≥12 mm dovrebbe rappresentare oltre il 50% del totale dei soggetti reclutati nell'analisi finale.

Dimensione del campione e giustificazione della dimensione del campione Lo studio valuterà in modo prospettico la prevalenza di ATTRwt tra i pazienti con HFpEF. Assumendo la prevalenza prevista del 10% di ATTRwt nei pazienti con HFpEF, l'arruolamento target di 260 pazienti con HFpEF produrrebbe 25 risultati positivi per ATTRwt, che fornirebbe la stima della prevalenza con l'intervallo di confidenza del 90% associato nell'intervallo +-3%. Il tempo di iscrizione stimato è di 18 mesi.

Criteri chiave di inclusione

1. Il paziente ha ≥ 60 anni o 50 anni con sindrome del tunnel carpale o stenosi spinale
2. Il paziente è stato diagnosticato come HFpEF nella loro storia medica o di nuova diagnosi come HFpEF. Hanno sintomi di scompenso cardiaco con classificazione NYHA I-IV al momento della diagnosi. I criteri di HFpEF sono conformi ai nostri studi precedenti10.
3. Più del 50% di loro ha LVPW ≥12mm (alla diagnosi).
4. Potrebbe essere ottenuto il consenso informato scritto

Criteri chiave di esclusione

1. Pazienti che non vogliono aderire a questo progetto
2. I pazienti con malattia coronarica instabile prevedono di ricevere un intervento coronarico entro pochi mesi.
3. I pazienti hanno una precedente storia di insufficienza cardiaca ridotta eiezione (HFrEF) con una LVEF <40%.

Metodo

1. Reclutamento dei pazienti e protocollo dello studio I criteri di arruolamento e di esclusione sono stati menzionati sopra. Gli investigatori arruoleranno 260 pazienti con HFpEF (> 50% con spessore LVPW> 12 mm). Dopo aver ricevuto il consenso informato, i pazienti riceveranno NTproBNP, ECG ed ecocardiografia. Quindi gli investigatori organizzeranno la scansione 99mTc-PYP per rilevare la presenza di amiloidosi. Se i pazienti hanno questi dati (ECG, NTproBNP, ecocardiogramma, 99mTc PYP) entro 6 mesi, gli investigatori registreranno e utilizzeranno questi dati e non eseguiranno più. Nei pazienti con scansione 99mTc-PYP positiva, gli investigatori rileveranno la catena leggera monoclonale urinaria e la catena leggera monoclonale sierica. Inoltre, gli investigatori organizzeranno test genetici TTR.
2. Raccolta dei dati I medici delegati o il personale dello studio all'oscuro dei risultati della scintigrafia esamineranno le cartelle cliniche di tutti i pazienti. I dati demografici e clinici saranno raccolti durante la visita ambulatoriale.
3. Protocollo di scintigrafia La tomografia computerizzata a emissione positiva (SPECT) planare ea singolo fotone con 99mTc-PYP è stata eseguita con una telecamera Philips Precedence SPECT/CT a doppia testa (Philips Healthcare, Guildford, Regno Unito). I pazienti hanno ricevuto da 20 a 25 mCi di 99mTc-PYP per via endovenosa e le immagini sono state ottenute a 2 ore per una durata di 8 minuti.
4. Test del genotipo La mutazione TTR è stata confermata mediante sequenziamento del gene TTR seguendo i protocolli stabiliti dal National Taiwan University Hospital. Tutti e 4 gli esoni e le loro regioni introniche fiancheggianti del gene TTR umano sono stati amplificati dalla reazione a catena della polimerasi (PCR). Gli ampliconi sono stati purificati dal kit di estrazione dei frammenti di DNA Gel/PCR (Geneaid, Taipei, Taiwan). Il sequenziamento è stato eseguito sugli esoni corrispondenti utilizzando il sequenziatore automatico del DNA ABI3730 (Applied Biosystems, Foster City, CA).