Badanie dopuszczalności krzyżowej oceniające kapsułkę DPP pod kątem zapobiegania HIV i ciąży (952)

Przeprowadzimy randomizowane, otwarte, dwukierunkowe badanie krzyżowe w grupach równoległych wśród około 30 dziewcząt i młodych kobiet (AGYW) w wieku 16-24 lat, aby porównać przestrzeganie, preferencje, akceptację i bezpieczeństwo pojedynczej pigułki podwójnej profilaktyki ( DPP) zawierające Truvada i generyczny COC, Zinnia F (schemat A), w porównaniu z Truvada i Zinnia F wziętymi oddzielnie (schemat B). Wszyscy uczestnicy muszą już używać złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych przez co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym i muszą planować ich dalsze używanie przez co najmniej rok. Rejestrujemy kobiety, które już stosują złożone doustne środki antykoncepcyjne, ponieważ uważamy, że są one najbardziej zainteresowane codziennym doustnym MPT. Ponadto chcielibyśmy, aby uczestnicy, którzy są już przyzwyczajeni do złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych, mogli lepiej zrozumieć, jak PrEP – niezależnie od tego, czy przyjmowany osobno, czy w DPP – wpływa na ich samopoczucie.

Przed rozpoczęciem badania Rada Populacji zakupiła i zakwalifikowała wszystkie badane leki wymagane do badania krzyżowego, w tym: pigułki luzem (Truvada i Zinnia F) do kapsułkowania, opakowania tabletek COC i butelki Truvady. Pod kierunkiem grup klinicznych i regulacyjnych Rady, PCI Pharma (Rockford, IL, USA) nadkapsułkowała Truvada i Zinnia F zgodnie z Dobrymi Praktykami Wytwarzania. Nadmiernie kapsułkowane pigułki zostały następnie zapakowane w blistry, zapakowane w torebki i przygotowane do dystrybucji wśród uczestników.

Schemat DPP (A) składa się z zestawu zawierającego 4 saszetki z 28-dniowym zapasem nadmiernie kapsułkowanych pigułek; 21 różowych i białych kapsułek będzie zawierało Truvada w kapsułkach razem z COC; pozostałe 7 kapsułek, odpowiadające 7 dniom placebo w opakowaniu tabletek COC, będzie białych i będzie zawierało wyłącznie Truvada. Podręcznik doradcy dostawcy podkreśli fakt, że w przeciwieństwie do opakowania pigułek COC, w którym 7 tabletek to placebo, wszystkie pigułki w schemacie zawierają Truvadę, dlatego ważne będzie przyjmowanie ich przez wszystkie 28 dni. W przypadku schematu B uczestnicy otrzymają 28-dniowy blister Zinnia F, w takiej postaci, w jakiej jest obecnie sprzedawany, z 21 aktywnymi tabletkami i 7 tabletkami placebo. Truvada będzie sprzedawana w butelkach po 30 tabletek, tak jak jest obecnie sprzedawana. Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby przyjmować jedną tabletkę Truvada i jedną tabletkę COC dziennie przez 28 dni.

Po udzieleniu pisemnej świadomej zgody (lub zgody, za zgodą rodziców, w przypadku niewyemancypowanych dziewcząt w wieku 16-17 lat), kobiety zostaną sprawdzone pod kątem kwalifikowalności. Uczestnicy mogą zostać zapisani, jeśli są aktywni seksualnie (zdefiniowani jako odbyli stosunek prąciowo-pochwowy z mężczyzną ≤3 miesiące przed badaniem przesiewowym), obecnie stosują COC, które rozpoczęto ≥3 miesiące przed badaniem przesiewowym, nie są nosicielami wirusa HIV (na podstawie szybkiej podczas badania przesiewowego), niebędące w ciąży (na podstawie badania moczu hCG podczas badania przesiewowego), nie mają przeciwwskazań do stosowania PrEP ani złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych i są w dobrym stanie zdrowia na podstawie wywiadu i parametrów życiowych. Badania przesiewowe PrEP będą zgodne ze standardami opieki w Zimbabwe, które zalecają testy na zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C, pełną morfologię krwi (CBC), poziom kreatyniny we krwi, ciążę i choroby przenoszone drogą płciową. Kobiety, u których uzyskano pozytywny wynik testu na obecność ciąży lub wirusa HIV, zostaną skierowane zgodnie z lokalnymi standardami opieki. Uczestnicy, którzy uzyskają pozytywny wynik testu na uleczalną chorobę przenoszoną drogą płciową, zostaną poddani leczeniu i zapisani. Kwalifikujące się uczestniczki zostaną zaplanowane na wizytę rejestracyjną w dniu 0 ich cyklu miesiączkowego.

Podczas rejestracji kobiety zostaną losowo przydzielone do jednej z dwóch sekwencji dwóch schematów, przy czym wszystkie kobiety będą stosować oba schematy do końca badania krzyżowego. Biostatystyk zajmujący się badaniem Rady Populacji stworzył schemat randomizacji przy użyciu oprogramowania do analizy statystycznej (SAS/STAT) w wersji 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, Karolina Północna) z alokacją 1:1 przy użyciu permutowanych rozmiarów bloków. 15 uczestników zostanie przydzielonych do Sekwencji 1: kapsułki DPP (Schemat A) w okresie 1 i dwie oddzielne tabletki (Schemat B) w okresie 2, a 15 uczestników zostanie przydzielonych do Sekwencji 2: Schemat B w okresie 1 i Schemat A w okresie okres 2. Losowanie będzie odbywać się w blokach po 10, z 5 uczestnikami przypisanymi do każdej sekwencji w każdym z 3 bloków. Uczestniczki będą stosować każdy schemat przez 3 28-dniowe cykle miesiączkowe, a następnie przejdą na drugi schemat podczas wizyty krzyżowej.

Uczestnicy wezmą udział łącznie w maksymalnie 8 wizytach w klinice, w tym w badaniach przesiewowych, rejestracji i comiesięcznych wizytach kontrolnych przez okres do 7 miesięcy. Pomiędzy cyklami nie jest wymagany okres wypłukiwania. Podczas Wizyty 1, przed rozpoczęciem stosowania produktu, uczestnicy zostaną poproszeni o wypełnienie podstawowego wywiadu behawioralnego i zostaną zapytani, jaki schemat preferują. Podczas wszystkich innych wizyt uczestnicy będą wypełniać wywiady behawioralne (około 30 minut) dotyczące przestrzegania zaleceń i akceptacji. Wszystkie wywiady behawioralne będą przeprowadzane przy użyciu autodiagnostyki wspomaganej komputerowo (CASI), która, jak wykazano, zapewnia bardziej zgodne z prawdą relacje niż wywiady twarzą w twarz. Pod koniec okresu przejścia uczestnicy przejdą ostatnią rozmowę CASI, podczas której zostaną poproszeni o 1) określenie swoich preferencji dotyczących DPP lub 2 oddzielnych tabletek; 2) określić siłę swoich preferencji w skali od 1 do 10; Wszyscy uczestnicy, którzy ukończą badanie i wszyscy, którzy zrezygnują z niego przedwcześnie, zostaną poproszeni o wzięcie udziału w pogłębionym wywiadzie mającym na celu jakościowe zbadanie przyczyn kontynuacji i przerwania badania, a także wpływu partnerów, rodziny, struktur wsparcia, skutków ubocznych, interakcje dostawców i inne czynniki wpływające na wybór i przestrzeganie cMPT.

Podczas wszystkich wizyt kontrolnych kobiety będą badane na obecność wirusa HIV i ciąży, zgłaszają zdarzenia niepożądane (AE) i poddawane są badaniu klinicznemu, jeśli to konieczne, oraz odpowiadają na ustrukturyzowany kwestionariusz za pomocą wywiadu wspomaganego komputerowo (CASI) z pytaniami dotyczącymi akceptacji, preferencje i przestrzeganie. Pod koniec okresu Crossover kobiety zostaną poproszone o określenie preferowanego schematu. Szacuje się, że gromadzenie danych zajmie około 6 miesięcy od rejestracji pierwszego uczestnika do ukończenia badania przez ostatniego uczestnika. Ocenimy i porównamy akceptowalność i przestrzeganie PrEP według schematu i ogólnie, a także zbadamy, czy określone czynniki społeczno-ekologiczne (np. poziom indywidualny, partnerski, rodzinny i kliniczny) są związane z przestrzeganiem i akceptowalnością. Zbadamy również pomocników i bariery w użyciu, przeprowadzając pogłębione wywiady z podzbiorem chętnych uczestniczek, które ukończą badanie, oraz kobietami, które wycofują się wcześniej. Ponadto, ponieważ zakładamy, że ludzie są predysponowani do oceniania określonego schematu lub technologii na podstawie pierwszego wrażenia, ocenimy, czy preferencje przed użyciem są powiązane z rzeczywistymi doświadczeniami i preferencjami po zastosowaniu każdego schematu.

Podczas każdej wizyty kobiety będą badane pod kątem ciąży i HIV oraz pobiorą próbkę krwi do DBS w celu oceny poziomu leku/stosowania się do PrEP. Zdarzenia niepożądane będą rejestrowane podczas badania, chociaż nie oczekuje się żadnych interakcji farmakokinetycznych, ponieważ nie ma interakcji między lekami między inhibitorami odwrotnej transkryptazy, tenofowirem i emtrycytabiną, a hormonami antykoncepcyjnymi, lewonorgestrelem i etynyloestradiolem. Ponadto profile skutków ubocznych obu produktów są podobne; najczęściej zgłaszanymi skutkami ubocznymi zarówno Truvady®, jak i złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych są bóle głowy i nudności. Ponieważ rekrutujemy kobiety, które już używają złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych, uczestniczki będą już przyzwyczajone do skutków ubocznych złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Uczestnicy będą zachęcani do kontaktowania się lub odwiedzania kliniki w przypadku pytań lub wątpliwości między wizytami.

Szybkie testy na obecność wirusa HIV zostaną wykonane podczas badań przesiewowych, zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Ciąża zostanie przetestowana na podstawie poziomu hCG w moczu. Dane DBS zebrane od zarejestrowanych uczestników zostaną przesłane do Uniwersytetu w Kapsztadzie, gdzie zostaną zmierzone poziomy leku fumaranu dizoproksylu tenofowiru (TDF) w celu oceny przestrzegania zaleceń na podstawie oczekiwanych poziomów do codziennego stosowania.

Ilościowe i jakościowe instrumenty zbierania danych behawioralnych będą zgodne z naszymi teoretycznymi ramami oceny dopuszczalności, z pytaniami zaadaptowanymi z poprzednich badań nad zapobieganiem HIV, w stosownych przypadkach. Szczegółowe przewodniki po wywiadach zostaną opracowane na podstawie narzędzi stosowanych w poprzednich badaniach wprowadzających PrEP i dostosowane do tego badania.

Dane ilościowe z wywiadów behawioralnych CASI zostaną zapisane na stronie w formacie .csv (wartości oddzielone przecinkami) i co tydzień udostępniane Radzie Ludności za pomocą zaszyfrowanych plików ZIP. Dane kliniczne zebrane od uczestników, w tym podstawowe dane demograficzne; historia medyczna i ciąża; oznaki życia; leki towarzyszące; zdarzenia niepożądane; daty rejestracji i zakończenia; a ewidencja zwróconych niewykorzystanych tabletek zostanie wprowadzona do elektronicznego systemu danych REDCap. Dane z wywiadów CASI, eCRF i analiz DBS zostaną sformatowane w zestawy danych SAS do analizy. Statystyki opisowe (częstości, średnia, odchylenie standardowe, zakres) zostaną wykorzystane do podsumowania zebranych danych i scharakteryzowania różnic w uczestnikach przypisanych do każdej Sekwencji. Modelowanie zostanie wykorzystane do oceny wpływu cech tła na przestrzeganie, preferencje i akceptowalność.

PC przeprowadziło inicjację i szkolenie w miejscu badania krzyżowego we współpracy z UZ-CTRC, które ma duże doświadczenie we wdrażaniu jakościowych i ilościowych badań naukowych dotyczących profilaktyki HIV. Rada ds. Ludności i koordynator ośrodka odbywają cotygodniowe telekonferencje, a całe zespoły spotykają się co miesiąc podczas zbierania danych, aby omawiać i rozwiązywać pojawiające się problemy. Współpracownik ds. badań klinicznych PC będzie przeprowadzał okresowe kontrole podczas zbierania danych, aby zapewnić bezpieczeństwo uczestników i przestrzeganie protokołu. Zespół komputerowy będzie również przeglądał dane zebrane co tydzień.