En crossover-acceptabilitetsstudie som utvärderar en DPP-kapsel för HIV och graviditetsförebyggande (952)

Vi kommer att genomföra en randomiserad, öppen, parallell grupp, 2-vägs crossover-studie bland cirka 30 flickor och unga kvinnor (AGYW) i åldrarna 16-24 år för att jämföra följsamhet, preferens, acceptans och säkerhet för ett enda dubbelt förebyggande piller ( DPP) som innehåller Truvada och den generiska COC, Zinnia F (regim A), jämfört med Truvada och Zinnia F separat (regim B). Alla deltagare måste redan använda p-piller i minst 3 månader före screening och måste planera att fortsätta använda dem i minst ett år. Vi registrerar kvinnor som redan använder p-piller eftersom vi tror att de med största sannolikhet är intresserade av en daglig oral MPT. Dessutom skulle vi vilja ha deltagare som redan är vana vid COC så att de kan få en tydligare känsla av hur PrEP - oavsett om det tas separat eller i DPP - får dem att må.

Innan studien påbörjades inhandlade och kvalificerade befolkningsrådet alla studieläkemedel som krävs för crossover-studien, inklusive: bulkpiller (Truvada och Zinnia F) för inkapsling, COC-pillerförpackningar och Truvadaflaskor. Under ledning av rådets kliniska och regulatoriska grupper överkapslade PCI Pharma (Rockford, IL, USA) Truvada och Zinnia F enligt Good Manufacturing Practices. De överinkapslade pillren förpackades sedan i blister, förpackades och packades för distribution till deltagarna.

DPP-kuren (A) består av ett kit som innehåller 4 påsar med en 28-dagars förråd av överinkapslade piller; 21 rosa och vita kapslar kommer att innehålla Truvada överinkapslad tillsammans med ett p-piller; de övriga 7 kapslarna, motsvarande de 7 placebodagarna i en p-pillerförpackning, kommer att vara vita och endast innehålla Truvada. Leverantörens rådgivningsmanual kommer att betona det faktum att till skillnad från en COC-pillerförpackning där 7 piller är placebo, innehåller alla piller i regimen Truvada, så det kommer att vara viktigt att ta dem under alla 28 dagar. För Regim B kommer deltagarna att få en 28-dagars blisterförpackning med Zinnia F, som för närvarande marknadsförs, med 21 aktiva piller och 7 placebo-piller. Truvada kommer att dispenseras i flaskor med 30 piller, som för närvarande marknadsförs. Deltagarna kommer att instrueras att ta en Truvada-tablett och ett p-pillerbord dagligen i 28 dagar.

Efter att ha lämnat skriftligt informerat samtycke (eller samtycke, med föräldrarnas samtycke, för icke-emanciperade 16-17-åriga flickor), kommer kvinnor att screenas för behörighet. Deltagare kan registreras om de är sexuellt aktiva (definieras som att ha haft penis-vaginalt sex med en man ≤3 månader före screening), för närvarande använder en p-piller som påbörjades ≥3 månader före screening, HIV-negativa (baserat på HIV-snabb test vid screening), inte-gravid (baserat på hCG-urintest vid screening), har inga kontraindikationer för PrEP eller COC och är vid god hälsa baserat på medicinsk historia och vitala tecken. PrEP-screening kommer att följa standarden för vård i Zimbabwe, som rekommenderar testning för hepatit B, hepatit C, fullständigt blodvärde (CBC), kreatininnivåer i blodet, graviditet och sexuellt överförbara sjukdomar. Kvinnor som testar positivt för graviditet eller HIV kommer att remitteras enligt den lokala vårdstandarden. Deltagare som testar positivt för en botbar STI kommer att behandlas och registreras. Deltagare som är berättigade kommer att schemaläggas för ett inskrivningsbesök på dag 0 av sin menstruationscykel.

Vid inskrivningen kommer kvinnor att slumpmässigt tilldelas en av två sekvenser av de två regimerna, med alla kvinnor som använder båda regimerna i slutet av crossover-studien. Population Council-studiens biostatistiker skapade randomiseringsschemat med hjälp av Statistical Analysis Software (SAS/STAT) version 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, North Carolina) med en 1:1-allokering med hjälp av permuterade blockstorlekar. 15 deltagare kommer att tilldelas sekvens 1: DPP-kapslar (regim A) i period 1 och två separata tabletter (regim B) i period 2, och 15 deltagare kommer att tilldelas sekvens 2: regim B i period 1 och regim A i period 2. Randomisering kommer att ske i block om 10, med 5 deltagare tilldelade varje sekvens i vart och ett av de 3 blocken. Deltagarna kommer att använda varje kur under 3 28-dagars menstruationscykler och kommer sedan att byta till den andra kuren vid deras övergångsbesök.

Deltagarna kommer att delta i totalt upp till 8 klinikbesök inklusive screening, inskrivning och månatliga uppföljningsbesök i upp till 7 månader. Ingen tvättperiod krävs mellan kurerna. Vid besök 1, innan de börjar använda produkten, kommer deltagarna att bli ombedda att slutföra en grundläggande beteendeintervju och kommer att tillfrågas vilken regim de tror att de kommer att föredra. Vid alla andra besök kommer deltagarna att genomföra beteendeintervjuer (cirka 30 minuter) om följsamhet och acceptans. Alla beteendeintervjuer kommer att genomföras med datorstödd självintervju (CASI), vilket har visat sig locka fram mer sanningsenlig rapportering än intervjuer ansikte mot ansikte. I slutet av Crossover-perioden kommer deltagarna att slutföra sin sista CASI-intervju, där de kommer att uppmanas att 1) ​​ange att de föredrar DPP eller 2 separata piller; 2) att kvalificera styrkan i deras preferenser på en skala från 1-10; Alla deltagare som slutför studien och alla som drar sig tillbaka i förtid kommer att bli ombedda att delta i en djupintervju för att utforska kvalitativa orsaker till att fortsätta och avbryta, samt påverkan från partners, familj, stödstrukturer, biverkningar, leverantörsinteraktioner och andra faktorer på cMPT-val och efterlevnad.

Vid alla uppföljningsbesök kommer kvinnor att testas för hiv och graviditet, rapportera biverkningar (AE) och genomgå en klinisk undersökning, vid behov, och svara på ett strukturerat frågeformulär via datorstödd självintervju (CASI) med frågor om acceptans, preferens och följsamhet. I slutet av Crossover-perioden kommer kvinnor att uppmanas att ange vilken regim de föredrar. Tillväxten beräknas ta cirka 6 månader från den första deltagaren registrerar sig tills den sista deltagaren slutför studien. Vi kommer att bedöma och jämföra PrEP-acceptans och följsamhet efter regim och övergripande, och vi kommer att undersöka om specifika socio-ekologiska faktorer (t.ex. individ-, partner-, familje- och kliniknivå) är associerade med följsamhet och acceptans. Vi kommer också att utforska facilitatorer och hinder att använda genom att genomföra djupintervjuer med en undergrupp av villiga deltagare som slutför studien och alla kvinnor som drar sig tillbaka tidigt. Dessutom, eftersom vi antar att människor är benägna att bedöma en specifik regim eller teknologi baserat på första intryck, kommer vi att bedöma om preferenser före användning är associerade med faktiska upplevelser och preferenser efter att ha använt varje regim.

Vid varje besök kommer kvinnor att testas för graviditet och HIV och kommer att ge ett blodprov för DBS för att bedöma läkemedelsnivåer/efterlevnad av PrEP. Biverkningar kommer att registreras under studien, även om inga farmakokinetiska interaktioner förväntas eftersom det inte finns några läkemedelsinteraktioner mellan de omvända transkriptashämmarna tenofovir och emtricitabin, och preventivmedelshormonerna levonorgestrel och etinylestradiol. Dessutom är biverkningsprofilerna för de två produkterna likartade; de vanligaste rapporterade biverkningarna för både Truvada® och p-piller är huvudvärk och illamående. Eftersom vi rekryterar kvinnor som redan använder p-piller kommer deltagarna redan att vara vana vid biverkningar av p-piller. Deltagarna kommer att uppmuntras att kontakta eller besöka kliniken med frågor eller funderingar mellan besöken.

Snabba HIV-tester kommer att göras vid screening, i enlighet med lokala riktlinjer. Graviditet kommer att testas baserat på hCG-nivåer i urinen. DBS som samlas in från inskrivna deltagare kommer att skickas till University of Cape Town där läkemedelsnivåer av tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) kommer att mätas för att utvärdera följsamhet baserat på förväntade nivåer för daglig användning.

Kvantitativa och kvalitativa instrument för beteendeinsamling kommer att följa vårt teoretiska ramverk för att bedöma acceptans, med frågor anpassade från tidigare HIV-förebyggande studier, allt efter vad som är relevant. Djupintervjuguider kommer att utvecklas från instrument som använts i tidigare PrEP-introduktionsstudier och skräddarsys för denna studie.

Kvantitativ data från CASI beteendeintervjuer kommer att sparas på platsen i .csv (kommaseparerat värde) format och delas med Population Council varje vecka via krypterade zip-filer. Klinisk data insamlad från deltagare, inklusive bakgrundsdemografi; medicinsk historia och graviditetshistoria; vitala tecken; samtidig medicinering; AEs; inskrivnings- och uppsägningsdatum; och register över återlämnade oanvända piller kommer att föras in i REDCap, ett elektroniskt datasystem. Data från CASI-intervjuer, eCRF och DBS-analys kommer att formateras till SAS-datauppsättningar för analys. Beskrivande statistik (frekvenser, medelvärde, standardavvikelse, intervall) kommer att användas för att sammanfatta insamlade data och för att karakterisera skillnader mellan deltagare som tilldelats varje sekvens. Modellering kommer att användas för att bedöma effekten av bakgrundsegenskaper på vidhäftning, preferens och acceptans.

PC genomförde platsinitiering och utbildning för crossover-studien i samarbete med UZ-CTRC, som har lång erfarenhet av att implementera kvalitativa och kvantitativa hiv-preventionsstudier. Befolkningsrådet och platskoordinatorn har telefonkonferenser varje vecka och hela teamen träffas varje månad under datainsamlingen för att diskutera och lösa eventuella problem när de uppstår. PC-medarbetaren för klinisk forskning kommer att göra regelbundna övervakningsresor under datainsamling för att säkerställa deltagarnas säkerhet och efterlevnad av protokollet. PC-teamet kommer också att granska data som samlas in varje vecka.