Badanie domowe dotyczące COVID-19, grypy i obciążenia wirusem RSV, dynamiki transmisji i interakcji wirusów w RPA (PHIRST-C)

Kontekst i uzasadnienie: W dniu 31 grudnia 2019 r. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) została zaalarmowana o grupie przypadków zapalenia płuc o nieznanej etiologii u pacjentów w mieście Wuhan w prowincji Hubei w Chinach, które tydzień później przypisano nowemu koronawirusowi (zespół ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej koronawirus 2: SARS-CoV-2). Biorąc pod uwagę jego szybkie rozprzestrzenianie się na całym świecie, 11 marca 2020 r. WHO ogłosiła, że ​​wybuch SARS-CoV-2 spełnia kryteria pandemii. Do połowy kwietnia 2020 r. w 210 krajach i terytoriach potwierdzono laboratoryjnie ponad 2,5 miliona przypadków i ponad 170 000 zgonów.

Wirus grypy jest każdego roku odpowiedzialny za podwyższoną chorobowość i śmiertelność na całym świecie. W Afryce Południowej coroczne epidemie grypy sezonowej występują w miesiącach zimowych (maj-październik, ze szczytem transmisji w czerwcu-lipcu) i powodują średnio około 19 milionów infekcji objawowych, 128 000 ciężkich przypadków i 11 000 zgonów rocznie.

Ludzki syncytialny wirus oddechowy (RSV) jest najczęstszą przyczyną ostrych infekcji dolnych dróg oddechowych u dzieci, zwłaszcza wśród niemowląt <3 miesiąca życia. W Afryce Południowej wirus RSV krąży przez cały rok, a szczyt transmisji przypada zwykle na okres od lutego do kwietnia. Niemniej jednak, na podstawie systematycznych danych z nadzoru wirusologicznego, oczekuje się, że w 2020 r. w Afryce Południowej wystąpi opóźniona transmisja wirusa RSV. Może to potencjalnie skutkować jednoczesną szczytową transmisją SARS-CoV-2, grypy i RSV w kraju.

Częstość występowania wirusa HIV w Afryce Południowej pozostaje wysoka. Podobnie wskaźniki gruźlicy płuc (PTB), z towarzyszącym uszkodzeniem tkanki płucnej, pozostają stale wysokie pomimo wspólnych wysiłków krajowych. Zakażenia HIV i PTB są związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej choroby (tj. hospitalizacji i śmierci) po zakażeniu powszechnymi patogenami układu oddechowego, w tym grypą i wirusem RSV, nawet wśród osób stosujących terapię przeciwretrowirusową.

Zrozumienie obciążenia społeczności, potencjalnej przenoszenia i cech klinicznych choroby związanej z zakażeniem SARS-CoV-2 ma kluczowe znaczenie dla projektowania i czasu trwania środków powstrzymujących i łagodzących, zarówno lokalnie, jak i globalnie. Dokładne oszacowanie czynników ryzyka transmisji, nabywania i czasu trwania zakaźności w społeczności ma kluczowe znaczenie dla wytycznych dotyczących środków zdrowia publicznego w celu ograniczenia transmisji, a także modeli prognozowania epidemii dla tej i potencjalnych przyszłych epidemii. Ponadto czynniki charakterystyczne dla Afryki Południowej i Afryki Subsaharyjskiej (SSA), takie jak HIV, gruźlica, wysoki odsetek populacji stanowiącej dzieci, niedożywienie i ograniczone zasoby opieki zdrowotnej, mogą potencjalnie wpływać zarówno na dynamikę przenoszenia, progresję, jak i rokowanie SARS -choroba CoV-2; jak również obciążenie systemu opieki zdrowotnej i społeczeństwa.

Chociaż wiedza na temat przenoszenia i cech klinicznych SARS-CoV-2 została zdobyta od czasu jego pojawienia się, na kilka kluczowych pytań związanych z naturalną historią wirusa wciąż brakuje odpowiedzi, zwłaszcza w kontekście afrykańskim. W szczególności wskaźnik zachorowań w społeczności według wieku, rola dzieci w transmisji w społeczności i gospodarstwie domowym, bezobjawowa frakcja zakażonych, rola osób bezobjawowych w transmisji, interakcja SARS-CoV-2 z innymi powszechnymi patogenami układu oddechowego, takimi jak grypa i RSV, ryzyko reinfekcji SARS-CoV-2 i korelacja między infekcją potwierdzoną PCR a odpowiedzią serologiczną pozostają słabo poznane. Co najważniejsze, wpływ zakażenia wirusem HIV na przenoszenie i ciężkość choroby związanej z zakażeniem SARS-CoV-2 jest nieznany. W Afryce Południowej częstość występowania wirusa HIV w populacji ogólnej wynosi około 15%, co odpowiada ponad 7 milionom ludzi, z których ponad 5 milionów stosuje terapię antyretrowirusową.

Cel: W miejskich i wiejskich środowiskach południowoafrykańskich badanie ma na celu scharakteryzowanie obciążenia społeczności (w tym cech klinicznych) i przenoszenia SARS-CoV-2 w kontekście funkcjonalnej odpowiedzi przeciwciał. Ponadto oceniony zostanie wpływ interakcji SARS-CoV-2 z wirusem grypy i RSV na nasilenie choroby i dynamikę transmisji. Zostanie to podjęte od wczesnego etapu epidemii w RPA.

Główne cele:

1. Aby oszacować obciążenie społeczności SARS-CoV-2, w tym:

   1.1 częstość występowania zakażenia SARS-CoV-2 w społeczności, określona za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) i testów serologicznych; 1.2 korelacja między osobami, które przeszły serokonwersję w kierunku SARS-CoV-2 i uzyskały pozytywny wynik testu PCR; 1.3 okres inkubacji i frakcję objawową związaną z zakażeniem SARS-CoV-2; 1.4 spektrum ciężkości związane z zakażeniami objawowymi; 1,5 odsetek osób z objawową infekcją zgłaszających się do lekarza; oraz 1.6 wpływ interakcji SARS-CoV-2 z grypą i RSV na ciężkość choroby.

2. Ocena dynamiki transmisji zakażeń SARS-CoV-2 w społeczności, w tym:

2.1 oszacowanie domowego ryzyka wtórnego zakażenia SARS-CoV-2 (SIR), czasu generacji i długości wydalania; 2.2 oszacowanie prawdopodobieństwa transmisji zakażenia SARS-CoV-2 pomiędzy osobami (zarówno objawowymi, jak i bezobjawowymi/przedobjawowymi) w gospodarstwie domowym i potencjalnie społeczności; 2.3 oszacowanie efektywnej liczby reprodukcyjnej SARS-CoV-2 (Rt) i jej zmienności w czasie w społeczności; oraz 2.4 wpływ interakcji SARS-CoV-2 z grypą i RSV na dynamikę transmisji.

Metody: Prospektywne badanie kohortowe na poziomie gospodarstwa domowego zostanie przeprowadzone w jednej społeczności wiejskiej i jednej miejskiej, zlokalizowanych odpowiednio w prowincji Mpumalanga (miejsce obserwacji demograficznej Agincourt) iw prowincji North West (Klerksdorp). Badanie będzie prowadzone przez 14 miesięcy intensywnej obserwacji (od lipca 2020 do sierpnia 2021) z kontynuacją obserwacji pointensywnej przez kolejne 16 miesięcy (do grudnia 2022).

Dwieście gospodarstw domowych; 100 na ośrodek przy przewidywanej średniej liczbie członków gospodarstwa domowego wynoszącej 5, co daje 1000 uczestników badania w każdym wieku; zostaną losowo wybrani z listy 327 gospodarstw domowych, które wzięły udział i pomyślnie ukończyły 10-miesięczny okres obserwacji w badaniu podobnym do obecnie proponowanego, ale ukierunkowanym na obciążenie społeczności i dynamikę przenoszenia grypy, syncytialnego wirusa oddechowego i innych patogenów układu oddechowego (badanie PHIRST przeprowadzone w latach 2016-2018 w tych samych dwóch społecznościach). Gospodarstwa domowe, do których się zwrócono, zostaną ponownie ocenione pod kątem kwalifikowalności do badania (tj. co najmniej 3 członków gospodarstwa domowego i co najmniej 80% członków gospodarstwa domowego wyrazi zgodę na udział). Gospodarstwa domowe w badaniu PHIRST 2016-2018 zostały zidentyfikowane na podstawie losowo wybranych współrzędnych geograficznych w obu społecznościach. Charakterystyka wyjściowa dla tej kohorty jest już dostępna i zostanie ponownie ustalona po uzyskaniu zgody. Członkowie gospodarstwa domowego, którzy weszli do gospodarstwa domowego po zakończeniu badania PHIRST 2016-2018, również zostaną zapisani. Każdy domownik i każdy członek gospodarstwa domowego zostanie zliczony, a status zakażenia wirusem HIV i poziom immunosupresji osób zakażonych HIV zostaną ocenione (jeśli nie jest znany) u osób wyrażających zgodę.

Każdy członek gospodarstwa domowego będzie obserwowany dwa razy w tygodniu podczas intensywnego okresu obserwacji (12 miesięcy) badania. W tym okresie próbki z górnych dróg oddechowych będą pobierane niezależnie od obecności objawów, a dane dotyczące kluczowych objawów, poszukiwania opieki zdrowotnej, hospitalizacji i zgonów będą rejestrowane podczas każdej wizyty kontrolnej w bazie danych REDCap opartej na tablecie w czasie rzeczywistym. Próbki układu oddechowego zostaną przetestowane za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym z odwrotną transkryptazą (rRT-PCR) pod kątem SARS-CoV-2, grypy i RSV, a wybrane próbki zostaną wyhodowane i zsekwencjonowane. Kwestionariusz ryzyka infekcji zostanie przekazany wszystkim uczestnikom badania podczas rejestracji, a następnie co miesiąc. Surowice będą pobierane podczas rejestracji i co 2 miesiące podczas 12-miesięcznego intensywnego okresu obserwacji od wszystkich uczestników. Ponadto surowice będą pobierane co 2 miesiące przez kolejne 6 miesięcy po 12-miesięcznym intensywnym okresie obserwacji od uczestników badania, u których uzyskano pozytywny wynik testu na obecność SARS-CoV-2 metodą rRT-PCR na próbkach z dróg oddechowych w wieku 14, 16 i 18 lat miesięcy i od wszystkich uczestników badania w wieku 18 miesięcy. Surowice zostaną przebadane na obecność przeciwciał SARS-CoV-2, grypy i RSV. Poręczne czujniki zbliżeniowe zostaną rozmieszczone na 8-12 dni w każdym gospodarstwie domowym w ciągu 6-miesięcznego intensywnego okresu obserwacji.

Wpływ: Badanie to dostarczy istotnych informacji na temat naturalnej historii wirusa, które będą miały wpływ na decyzje dotyczące optymalnych strategii powstrzymywania i łagodzenia obecnych i potencjalnych przyszłych epidemii SARS-CoV-2 lokalnie, regionalnie i globalnie.