Studio familiare su COVID-19, influenza e carico RSV, dinamiche di trasmissione e interazione virale in Sud Africa (PHIRST-C)

Contesto e giustificazione: il 31 dicembre 2019, l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) è stata allertata di un gruppo di casi di polmonite di eziologia sconosciuta in pazienti nella città di Wuhan, provincia cinese di Hubei, che, una settimana dopo, è stata attribuita a un nuovo coronavirus (sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2: SARS-CoV-2). Data la sua rapida diffusione a livello globale, l'11 marzo 2020 l'OMS ha dichiarato che l'epidemia di SARS-CoV-2 soddisfaceva i criteri di pandemia. A metà aprile 2020 più di 2,5 milioni di casi e più di 170.000 decessi sono stati confermati in laboratorio in 210 paesi e territori.

Il virus dell'influenza è responsabile di un'elevata morbilità e mortalità a livello globale ogni anno. In Sud Africa le epidemie annuali di influenza stagionale si verificano durante i mesi invernali (maggio-ottobre, con un picco di trasmissione in giugno-luglio) e provocano una media di 19 milioni di infezioni sintomatiche, 128.000 casi gravi e 11.000 decessi ogni anno.

Il virus respiratorio sinciziale umano (RSV) è la causa più comune di infezione acuta del tratto respiratorio inferiore nell'infanzia, in particolare tra i bambini di età inferiore ai 3 mesi. In Sud Africa l'RSV circola durante tutto l'anno con un picco di trasmissione che si verifica di solito tra febbraio e aprile. Tuttavia, dai dati di sorveglianza virologica sistematica si prevede che la trasmissione ritardata di RSV si verificherà in Sud Africa nel 2020. Ciò ha il potenziale per provocare la concomitante trasmissione di picchi di SARS-CoV-2, influenza e RSV nel paese.

L'incidenza dell'HIV rimane alta in Sud Africa. Allo stesso modo, i tassi di tubercolosi polmonare (PTB), con concomitante danno al tessuto polmonare, rimangono costantemente alti nonostante gli sforzi nazionali concertati. Le infezioni da HIV e PTB sono state associate ad un aumentato rischio di malattie gravi (ad es. ricovero in ospedale e morte) a seguito di infezione da comuni patogeni respiratori, tra cui influenza e RSV, anche tra individui in terapia antiretrovirale.

Comprendere l'onere della comunità, il potenziale di trasmissibilità e le caratteristiche cliniche della malattia associata all'infezione da SARS-CoV-2 è fondamentale per informare la progettazione e la durata delle misure di contenimento e mitigazione, sia a livello locale che globale. Una stima accurata dei fattori di rischio per la trasmissione nella comunità, l'acquisizione e la durata dell'infettività è fondamentale per informare le linee guida per le misure di sanità pubblica per limitare la trasmissione, nonché i modelli per la previsione dell'epidemia per questa e potenziali epidemie future. Inoltre, fattori specifici dell'Africa meridionale e sub-sahariana (SSA) come l'HIV, la tubercolosi, l'elevata percentuale della popolazione costituita da bambini, la malnutrizione e le limitate risorse sanitarie hanno il potenziale di influenzare sia le dinamiche di trasmissione, sia la progressione e la prognosi della SARS -Malattia da CoV-2; così come l'onere per il sistema sanitario e la società.

Sebbene siano state acquisite conoscenze sulla trasmissibilità e sulle caratteristiche cliniche della SARS-CoV-2 sin dalla sua comparsa, diverse domande chiave relative alla storia naturale del virus rimangono scarsamente risolte, in particolare nel contesto africano. In particolare, il tasso di attacco della comunità per età, il ruolo dei bambini nella trasmissione comunitaria e domestica, la frazione infetta asintomatica, il ruolo degli individui asintomatici nella trasmissione, l'interazione di SARS-CoV-2 con altri comuni patogeni respiratori come l'influenza e RSV, il rischio di reinfezione con SARS-CoV-2 e la correlazione tra infezione confermata dalla PCR e risposta sierologica, tra gli altri, rimangono poco conosciuti. Fondamentalmente, l'effetto dell'infezione da HIV sulla trasmissione e sulla gravità della malattia associata all'infezione da SARS-CoV-2 non è noto. Il Sud Africa ha una prevalenza dell'HIV di circa il 15% nella popolazione generale, che rappresenta oltre 7 milioni di persone di cui oltre 5 milioni stanno assumendo una terapia antiretrovirale.

Obiettivo: negli ambienti urbani e rurali sudafricani, lo studio mira a caratterizzare il carico comunitario (comprese le caratteristiche cliniche) e la trasmissibilità di SARS-CoV-2 nel contesto di una risposta anticorpale funzionale. Inoltre, sarà valutato l'effetto dell'interazione di SARS-CoV-2 con virus dell'influenza e RSV sulla gravità della malattia e sulle dinamiche di trasmissione. Ciò sarà intrapreso fin dalle prime fasi durante l'epidemia in Sud Africa.

Obiettivi primari:

1. Per stimare il carico comunitario di SARS-CoV-2, tra cui:

   1.1 l'incidenza dell'infezione da SARS-CoV-2 nella comunità determinata dalla reazione a catena della polimerasi (PCR) e dai test sierologici; 1.2 la correlazione tra individui sieroconvertiti per SARS-CoV-2 e risultati positivi alla PCR; 1.3 il periodo di incubazione e la frazione sintomatica associata all'infezione da SARS-CoV-2; 1.4 lo spettro di gravità associato alle infezioni sintomatiche; 1,5 la frazione di individui con infezione sintomatica che richiedono cure mediche; e 1.6 l'effetto dell'interazione di SARS-CoV-2 con influenza e RSV sulla gravità della malattia.

2. Valutare le dinamiche di trasmissione delle infezioni da SARS-CoV-2 nella comunità, tra cui:

2.1 la stima del rischio domestico di infezione secondaria da SARS-CoV-2 (SIR), del tempo di generazione e della durata della diffusione; 2.2 la stima della probabilità di trasmissione dell'infezione da SARS-CoV-2 tra individui (sia sintomatici che asintomatici/presintomatici) all'interno della famiglia e potenzialmente della comunità; 2.3 la stima del numero effettivo di riproduzione (Rt) di SARS-CoV-2 e la sua variazione nel tempo nella comunità; e 2.4 l'effetto dell'interazione di SARS-CoV-2 con influenza e RSV sulle dinamiche di trasmissione.

Metodi: Uno studio prospettico di coorte a livello familiare sarà condotto in una comunità rurale e una urbana situate rispettivamente nella provincia di Mpumalanga (il sito di sorveglianza demografica di Agincourt) e nella provincia del nord-ovest (Klerksdorp). Lo studio sarà condotto per 14 mesi di follow-up intensivo (da luglio 2020 ad agosto 2021) con un follow-up post-intensivo che continuerà per altri 16 mesi (fino a dicembre 2022).

Duecento famiglie; 100 per sito con un numero medio previsto di membri della famiglia di 5 risultanti in 1.000 partecipanti allo studio di tutte le età; saranno selezionati casualmente da un elenco di 327 famiglie che hanno partecipato e completato con successo un periodo di follow-up di 10 mesi in uno studio simile a quello attualmente proposto, ma diretto al carico comunitario e alle dinamiche di trasmissione dell'influenza, del virus respiratorio sinciziale e di altri patogeni respiratori (lo studio PHIRST condotto nel 2016-2018 nelle stesse due comunità). Le famiglie avvicinate saranno rivalutate per l'idoneità allo studio (ovvero, un minimo di 3 membri della famiglia e almeno l'80% dei membri della famiglia che acconsentono a partecipare). Le famiglie nello studio PHIRST 2016-2018 sono state identificate da coordinate geografiche selezionate casualmente all'interno delle due comunità. Le caratteristiche di base per questa coorte sono già disponibili e saranno riaccertate dopo aver ottenuto il consenso. Saranno arruolati anche i membri della famiglia consenzienti che sono entrati nella famiglia dopo la conclusione dello studio PHIRST 2016-2018. Ogni famiglia e membro della famiglia sarà enumerato e lo stato di infezione da HIV e il livello di immunosoppressione degli individui con infezione da HIV saranno valutati (se sconosciuto) in individui consenzienti.

Ogni membro della famiglia sarà seguito due volte a settimana durante l'intenso periodo di follow-up (12 mesi) dello studio. Durante questo periodo verranno raccolti campioni del tratto respiratorio superiore indipendentemente dalla presenza di sintomi e dati su sintomi chiave, ricerca di assistenza sanitaria, ricovero e morte verranno acquisiti ad ogni visita di follow-up su un database in tempo reale basato su tablet REDCap. I campioni respiratori saranno testati mediante reazione a catena della polimerasi in tempo reale della trascrittasi inversa (rRT-PCR) per SARS-CoV-2, influenza e RSV, e i campioni selezionati saranno coltivati ​​e sequenziati. Un questionario sul rischio di infezione verrà somministrato a tutti i partecipanti allo studio al momento dell'arruolamento e successivamente ogni mese. I sieri saranno raccolti al momento dell'arruolamento e ogni 2 mesi durante l'intenso periodo di follow-up di 12 mesi da tutti i partecipanti. Inoltre, i sieri saranno raccolti ogni 2 mesi per altri 6 mesi dopo l'intenso periodo di follow-up di 12 mesi dai partecipanti allo studio che sono risultati positivi per SARS-CoV-2 mediante rRT-PCR su campioni respiratori a 14, 16 e 18 mesi e da tutti i partecipanti allo studio a 18 mesi. I sieri saranno testati per la presenza di anticorpi SARS-CoV-2, influenza e RSV. I sensori di prossimità indossabili verranno implementati per 8-12 giorni in ogni famiglia durante il periodo di follow-up intenso di 6 mesi.

Impatto: questo studio fornirà informazioni essenziali sulla storia naturale del virus che influenzeranno le decisioni sulle strategie ottimali per il contenimento e la mitigazione delle epidemie attuali e potenziali future di SARS-CoV-2 a livello locale, regionale e globale.