Huishoudstudie van COVID-19, griep en RSV-belasting, transmissiedynamiek en virale interactie in Zuid-Afrika (PHIRST-C)

Achtergrond en rechtvaardiging: Op 31 december 2019 werd de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) gewaarschuwd voor een cluster van gevallen van longontsteking met onbekende etiologie bij patiënten in de stad Wuhan, provincie Hubei in China, die een week later werd toegeschreven aan een nieuw coronavirus (ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2: SARS-CoV-2). Gezien de snelle verspreiding ervan over de hele wereld, verklaarde de WHO op 11 maart 2020 dat de uitbraak van SARS-CoV-2 voldeed aan pandemische criteria. Medio april 2020 zijn meer dan 2,5 miljoen gevallen en meer dan 170.000 sterfgevallen door laboratoriumonderzoek bevestigd in 210 landen en gebieden.

Het griepvirus is elk jaar wereldwijd verantwoordelijk voor verhoogde morbiditeit en mortaliteit. In Zuid-Afrika vinden jaarlijkse seizoensgriepepidemieën plaats tijdens de wintermaanden (mei-oktober, met piektransmissie in juni-juli) en resulteren jaarlijks gemiddeld in naar schatting 19 miljoen symptomatische infecties, 128.000 ernstige gevallen en 11.000 sterfgevallen.

Humaan respiratoir syncytieel virus (RSV) is de meest voorkomende oorzaak van acute infectie van de onderste luchtwegen bij kinderen, vooral bij zuigelingen <3 maanden oud. In Zuid-Afrika circuleert RSV het hele jaar door, met piektransmissie meestal in februari-april. Desalniettemin wordt uit systematische virologische surveillancegegevens verwacht dat in 2020 vertraagde RSV-overdracht zal plaatsvinden in Zuid-Afrika. Dit kan mogelijk leiden tot gelijktijdige overdracht van SARS-CoV-2, griep en RSV in het land.

De hiv-incidentie blijft hoog in Zuid-Afrika. Evenzo blijven de percentages longtuberculose (PTB), met bijkomende schade aan longweefsel, aanhoudend hoog ondanks gecoördineerde nationale inspanningen. Hiv- en PTB-infecties zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op ernstige ziekte (d.w.z. ziekenhuisopname en overlijden) na infectie met gewone respiratoire pathogenen, waaronder griep en RSV, zelfs bij personen die antiretrovirale therapie ondergaan.

Het begrijpen van de gemeenschapslast, het overdraagbaarheidspotentieel en de klinische kenmerken van ziekte geassocieerd met SARS-CoV-2-infectie is van cruciaal belang voor het ontwerp en de duur van inperkings- en beperkingsmaatregelen, zowel lokaal als wereldwijd. Een nauwkeurige inschatting van de risicofactoren voor overdracht, verwerving en duur van besmettelijkheid door de gemeenschap is cruciaal om richtlijnen te geven voor maatregelen op het gebied van de volksgezondheid om de overdracht te beperken, evenals modellen voor epidemische prognoses voor deze en mogelijke toekomstige epidemieën. Bovendien kunnen factoren die specifiek zijn voor Zuid- en Sub-Sahara-Afrika (SSA), zoals HIV, tuberculose, een groot deel van de bevolking dat kinderen is, ondervoeding en beperkte gezondheidszorgmiddelen, zowel de transmissiedynamiek, de progressie als de prognose van SARS beïnvloeden. -CoV-2-ziekte; evenals de belasting van de gezondheidszorg en de samenleving.

Hoewel er sinds de opkomst kennis is opgedaan over de overdraagbaarheid en klinische kenmerken van SARS-CoV-2, blijven verschillende belangrijke vragen met betrekking tot de natuurlijke geschiedenis van het virus slecht beantwoord, met name in Afrikaanse context. Met name het aanvalspercentage van de gemeenschap naar leeftijd, de rol van kinderen bij de overdracht van de gemeenschap en het huishouden, de asymptomatische geïnfecteerde fractie, de rol van asymptomatische personen bij de overdracht, de interactie van SARS-CoV-2 met andere veel voorkomende luchtwegpathogenen zoals griep en RSV, het risico op herinfectie met onder andere SARS-CoV-2 en de correlatie tussen door PCR bevestigde infectie en serologische respons blijven slecht begrepen. Het is van cruciaal belang dat het effect van hiv-infectie op de overdracht en de ernst van de ziekte die verband houdt met een SARS-CoV-2-infectie onbekend is. Zuid-Afrika heeft een HIV-prevalentie van ongeveer 15% in de algemene bevolking, wat neerkomt op meer dan 7 miljoen mensen van wie er meer dan 5 miljoen antiretrovirale therapie gebruiken.

Doel: In stedelijke en landelijke Zuid-Afrikaanse omgevingen heeft het onderzoek tot doel de gemeenschapsbelasting (inclusief de klinische kenmerken) en de overdraagbaarheid van SARS-CoV-2 te karakteriseren binnen de context van een functionele antilichaamrespons. Daarnaast zal het effect van de interactie van SARS-CoV-2 met het griepvirus en RSV op de ernst van de ziekte en de transmissiedynamiek worden beoordeeld. Dit zal vanaf een vroeg stadium tijdens de epidemie in Zuid-Afrika worden ondernomen.

Primaire doelen:

1. Om de gemeenschapslast van SARS-CoV-2 te schatten, inclusief:

   1.1 de incidentie van SARS-CoV-2-infectie in de gemeenschap zoals bepaald door polymerasekettingreactie (PCR) en serologische testen; 1.2 de correlatie tussen personen die seroconversie hebben ondergaan voor SARS-CoV-2 en positief zijn getest met PCR; 1.3 de incubatietijd en de symptomatische fractie geassocieerd met SARS-CoV-2-infectie; 1.4 het spectrum van ernst geassocieerd met symptomatische infecties; 1,5 de fractie van personen met een symptomatische infectie die medische zorg zoekt; en 1.6 het effect van de interactie van SARS-CoV-2 met influenza en RSV op de ernst van de ziekte.

2. Om de transmissiedynamiek van SARS-CoV-2-infecties in de gemeenschap te beoordelen, waaronder:

2.1 de schatting van het SARS-CoV-2-huishoudelijk secundair infectierisico (SIR), generatietijd en duur van de uitscheiding; 2.2 de schatting van de waarschijnlijkheid van overdracht van SARS-CoV-2-infectie tussen individuen (zowel symptomatisch als asymptomatisch/presymptomatisch) binnen het huishouden en mogelijk de gemeenschap; 2.3 de schatting van het effectieve reproductiegetal (Rt) van SARS-CoV-2 en de variatie ervan in de tijd in de gemeenschap; en 2.4 het effect van de interactie van SARS-CoV-2 met influenza en RSV op de transmissiedynamiek.

Methoden: Een prospectieve cohortstudie op huishoudensniveau zal worden uitgevoerd in één landelijke en één stedelijke gemeenschap in respectievelijk de provincie Mpumalanga (de demografische surveillancesite van Agincourt) en de provincie North West (Klerksdorp). De studie zal worden uitgevoerd gedurende 14 maanden intensieve follow-up (juli 2020 tot augustus 2021) met een post-intensieve follow-up gedurende nog eens 16 maanden (tot december 2022).

Tweehonderd huishoudens; 100 per locatie met een verwacht gemiddeld aantal leden van het huishouden van 5 resulterend in 1.000 studiedeelnemers van alle leeftijden; zal willekeurig worden geselecteerd uit een lijst van 327 huishoudens die hebben deelgenomen aan en met succes een follow-upperiode van 10 maanden hebben voltooid in een studie vergelijkbaar met de momenteel voorgestelde studie, maar gericht op gemeenschapsbelasting en transmissiedynamiek van influenza, respiratoir syncytieel virus en andere respiratoire pathogenen (de PHIRST-studie uitgevoerd in 2016-2018 in dezelfde twee gemeenschappen). De benaderde huishoudens zullen opnieuw worden beoordeeld op geschiktheid voor onderzoek (d.w.z. minimaal 3 leden van het huishouden en ten minste 80% van de leden van het huishouden stemt in met deelname). De huishoudens in de PHIRST-studie van 2016-2018 werden geïdentificeerd door middel van willekeurig geselecteerde geocoördinaten binnen de twee gemeenschappen. Basiskenmerken voor dit cohort zijn al beschikbaar en zullen opnieuw worden bepaald na het verkrijgen van toestemming. Instemmende leden van het huishouden die sinds de beëindiging van de PHIRST-studie van 2016-2018 tot het huishouden zijn toegetreden, zullen ook worden ingeschreven. Elk huishouden en lid van het huishouden zal worden opgesomd en de HIV-infectiestatus en het niveau van immunosuppressie van HIV-geïnfecteerde personen zullen worden beoordeeld (indien onbekend) bij instemmende personen.

Elk lid van het huishouden wordt tweemaal per week gevolgd tijdens de intensieve follow-upperiode (12 maanden) van het onderzoek. Gedurende deze periode zullen monsters van de bovenste luchtwegen worden verzameld, ongeacht de aanwezigheid van symptomen, en gegevens over de belangrijkste symptomen, het zoeken naar gezondheidszorg, ziekenhuisopname en overlijden zullen bij elk vervolgbezoek worden vastgelegd in een real-time database op REDCap-tablets. Ademhalingsmonsters zullen worden getest door reverse transcriptase real-time polymerasekettingreactie (rRT-PCR) voor SARS-CoV-2, influenza en RSV, en geselecteerde monsters zullen worden gekweekt en gesequenced. Een infectierisico-vragenlijst zal worden toegediend aan alle studiedeelnemers bij inschrijving en daarna elke maand. Sera zal worden verzameld bij inschrijving en elke 2 maanden tijdens de intensieve follow-upperiode van 12 maanden van alle deelnemers. Bovendien zullen er gedurende nog eens 6 maanden om de 2 maanden sera worden verzameld na de intensieve follow-upperiode van 12 maanden van studiedeelnemers die positief testten op SARS-CoV-2 door rRT-PCR op ademhalingsspecimens op 14, 16 en 18 maanden en van alle studiedeelnemers na 18 maanden. Sera zal worden getest op de aanwezigheid van SARS-CoV-2, influenza en RSV-antistoffen. Draagbare nabijheidssensoren zullen gedurende 8-12 dagen in elk huishouden worden ingezet gedurende de intensieve follow-upperiode van 6 maanden.

Impact: deze studie zal essentiële informatie opleveren over de natuurlijke geschiedenis van het virus die van invloed zal zijn op beslissingen over optimale strategieën voor de inperking en beperking van de huidige en potentiële toekomstige epidemieën van SARS-CoV-2, lokaal, regionaal en wereldwijd.