Hushållsstudie av covid-19, influensa och RSV börda, överföringsdynamik och viral interaktion i Sydafrika (PHIRST-C)

Bakgrund och motivering: Den 31 december 2019 larmades Världshälsoorganisationen (WHO) om ett kluster av lunginflammationsfall av okänd etiologi hos patienter i staden Wuhan, Hubeiprovinsen i Kina, som en vecka senare tillskrevs ett nytt coronavirus (svårt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2: SARS-CoV-2). Med tanke på dess snabba spridning globalt, deklarerade WHO att utbrottet av SARS-CoV-2 uppfyllde pandemikriterierna den 11 mars 2020. I mitten av april 2020 har mer än 2,5 miljoner fall och mer än 170 000 dödsfall laboratoriebekräftats i 210 länder och territorier.

Influensavirus är ansvarigt för förhöjd sjuklighet och dödlighet globalt varje år. I Sydafrika inträffar årliga säsongsbetonade influensaepidemier under vintermånaderna (maj-oktober, med maximal överföring i juni-juli) och resulterar i uppskattningsvis 19 miljoner symtomatiska infektioner, 128 000 allvarliga fall och 11 000 dödsfall i genomsnitt varje år.

Humant respiratoriskt syncytialvirus (RSV) är den vanligaste orsaken till akut nedre luftvägsinfektion i barndomen, särskilt bland spädbarn <3 månader gamla. I Sydafrika cirkulerar RSV under hela året med överföringstoppar vanligtvis under februari-april. Trots systematiska virologiska övervakningsdata förväntas försenad RSV-överföring ske i Sydafrika 2020. Detta har potential att resultera i samtidig SARS-CoV-2, influensa och RSV toppöverföring i landet.

Hiv-incidensen är fortfarande hög i Sydafrika. På liknande sätt förblir frekvensen av lungtuberkulos (PTB), med åtföljande skador på lungvävnad, ihållande höga trots samordnade nationella ansträngningar. HIV- och PTB-infektioner har associerats med en ökad risk för allvarlig sjukdom (d.v.s. sjukhusvistelse och död) efter infektion med vanliga luftvägspatogener, inklusive influensa och RSV, även bland individer på antiretroviral terapi.

Att förstå samhällsbördan, överföringspotentialen och de kliniska egenskaperna hos sjukdomar associerade med SARS-CoV-2-infektion är avgörande för att informera om utformningen och varaktigheten av inneslutnings- och begränsningsåtgärder, både lokalt och globalt. En korrekt uppskattning av riskfaktorer för smittspridning i samhället, förvärv och varaktighet av smittsamhet är avgörande för att ge vägledning för folkhälsoåtgärder för att begränsa överföringen samt modeller för epidemiprognos för denna och potentiella framtida epidemier. Dessutom har faktorer som är specifika för Afrika söder om och söder om Sahara (SSA) som HIV, tuberkulos, en stor andel av befolkningen som är barn, undernäring och begränsade sjukvårdsresurser potential att påverka både överföringsdynamiken, progressionen och prognosen för SARS -CoV-2-sjukdom; samt belastningen på sjukvården och samhället.

Medan kunskap har vunnits om överföringsbarhet och kliniska egenskaper hos SARS-CoV-2 sedan dess uppkomst är flera nyckelfrågor relaterade till virusets naturliga historia fortfarande dåligt besvarade, särskilt i afrikanska sammanhang. Speciellt angreppsfrekvensen i samhället efter ålder, barnens roll vid överföring av samhällen och hushåll, den asymtomatiska infekterade fraktionen, asymtomatiska individers roll vid överföring, interaktionen av SARS-CoV-2 med andra vanliga luftvägspatogener såsom influensa och RSV, risken för återinfektion med SARS-CoV-2 och korrelationen mellan PCR-bekräftad infektion och serologiskt svar bland annat, är fortfarande dåligt förstådda. Kritiskt sett är effekten av HIV-infektion på överföring och sjukdomens svårighetsgrad associerad med SARS-CoV-2-infektion okänd. Sydafrika har en hiv-prevalens på cirka 15 % i den allmänna befolkningen, vilket representerar över 7 miljoner människor av vilka över 5 miljoner tar antiretroviral behandling.

Syfte: I stads- och landsbygdsmiljöer i sydafrikanska miljöer syftar studien till att karakterisera samhällsbördan (inklusive de kliniska egenskaperna) och överförbarheten av SARS-CoV-2 inom ramen för ett funktionellt antikroppssvar. Dessutom kommer effekten av interaktionen av SARS-CoV-2 med influensavirus och RSV på sjukdomens svårighetsgrad och överföringsdynamik att bedömas. Detta kommer att göras från ett tidigt stadium under hela epidemin i Sydafrika.

Primära mål:

1. För att uppskatta samhällsbördan av SARS-CoV-2, inklusive:

   1.1 förekomsten av SARS-CoV-2-infektion i samhället bestämt av polymeraskedjereaktion (PCR) och serologiska analyser; 1.2 korrelationen mellan individer som serokonverterade för SARS-CoV-2 och testade positivt med PCR; 1.3 inkubationsperioden och den symtomatiska fraktionen associerad med SARS-CoV-2-infektion; 1.4 spektrumet av svårighetsgrad förknippad med symtomatiska infektioner; 1.5 andelen individer med symtomatisk infektion som söker medicinsk vård; och 1.6 effekten av interaktionen av SARS-CoV-2 med influensa och RSV på sjukdomens svårighetsgrad.

2. För att bedöma överföringsdynamiken för SARS-CoV-2-infektioner i samhället, inklusive:

2.1 uppskattning av SARS-CoV-2 hushålls sekundär infektionsrisk (SIR), generationstid och längd av utsöndring; 2.2 uppskattningen av sannolikheten för överföring av SARS-CoV-2-infektion mellan individer (både symtomatiska och asymtomatiska/presymptomatiska) inom hushållet och potentiellt samhället; 2.3 uppskattningen av SARS-CoV-2 effektiva reproduktionsnummer (Rt) och dess variation över tid i samhället; och 2.4 effekten av interaktionen av SARS-CoV-2 med influensa och RSV på transmissionsdynamiken.

Metoder: En prospektiv kohortstudie på hushållsnivå kommer att genomföras i ett landsbygds- och ett stadssamhälle i Mpumalanga-provinsen (den demografiska övervakningsplatsen Agincourt) respektive North West Province (Klerksdorp). Studien kommer att genomföras under 14 månaders intensiv uppföljning (juli 2020 till augusti 2021) med en postintensiv uppföljning som fortsätter i ytterligare 16 månader (till december 2022).

Tvåhundra hushåll; 100 per plats med ett förväntat genomsnittligt antal hushållsmedlemmar på 5 vilket resulterar i 1 000 studiedeltagare i alla åldrar; kommer att väljas slumpmässigt från en lista med 327 hushåll som deltog och framgångsrikt genomförde en 10-månaders uppföljningsperiod i en studie liknande den som för närvarande föreslagits, men riktad mot samhällsbelastning och överföringsdynamik av influensa, respiratoriskt syncytialvirus och andra respiratoriska patogener (PHIRST-studien som genomfördes under 2016-2018 i samma två samhällen). De tillfrågade hushållen kommer att omvärderas för studiebehörighet (dvs. minst 3 hushållsmedlemmar och minst 80 % av hushållsmedlemmarna som samtycker till att delta). Hushållen i PHIRST-studien 2016-2018 identifierades av slumpmässigt utvalda geokoordinater inom de två samhällena. Baslinjeegenskaper för denna kohort är redan tillgängliga och kommer att fastställas på nytt efter medgivande. Samtyckande hushållsmedlemmar som har kommit in i hushållet sedan avslutandet av PHIRST-studien 2016-2018 kommer också att registreras. Varje hushåll och hushållsmedlem kommer att räknas upp och HIV-infektionsstatusen och nivån av immunsuppression hos HIV-infekterade individer kommer att bedömas (om okänd) hos samtyckande individer.

Varje hushållsmedlem kommer att följas två gånger i veckan under den intensiva uppföljningsperioden (12 månader) av studien. Under denna period kommer prover från övre luftvägarna att samlas in oavsett förekomst av symtom och data om nyckelsymptom, vårdsökande, sjukhusvistelse och dödsfall kommer att fångas vid varje uppföljningsbesök på en REDCap tablettbaserad realtidsdatabas. Andningsprover kommer att testas med omvänd transkriptas i realtid polymeraskedjereaktion (rRT-PCR) för SARS-CoV-2, influensa och RSV, och utvalda prover kommer att odlas och sekvenseras. Ett infektionsriskformulär kommer att ges till alla studiedeltagare vid inskrivningen och varje månad därefter. Sera kommer att samlas in vid inskrivning och varannan månad under den 12 månader långa intensiva uppföljningsperioden från alla deltagare. Dessutom kommer sera att samlas in varannan månad under ytterligare 6 månader efter den 12 månader långa intensiva uppföljningsperioden från studiedeltagare som testade positivt för SARS-CoV-2 genom rRT-PCR på andningsprov vid 14, 16 och 18 månader och från alla studiedeltagare vid 18 månader. Serum kommer att testas för förekomst av SARS-CoV-2, influensa och RSV-antikroppar. Bärbara närhetssensorer kommer att användas i 8-12 dagar i varje hushåll under den 6-månaders intensiva uppföljningsperioden.

Effekt: Denna studie kommer att ge viktig information om virusets naturhistoria som kommer att påverka beslut om optimala strategier för att begränsa och mildra de nuvarande och potentiella framtida epidemierna av SARS-CoV-2 lokalt, regionalt och globalt.