Haushaltsstudie zu COVID-19, Influenza und RSV-Belastung, Übertragungsdynamik und viraler Interaktion in Südafrika (PHIRST-C)

Hintergrund und Begründung: Am 31. Dezember 2019 wurde die Weltgesundheitsorganisation (WHO) auf eine Häufung von Lungenentzündungsfällen unbekannter Ätiologie bei Patienten in der Stadt Wuhan, Provinz Hubei in China aufmerksam gemacht, die eine Woche später einem neuartigen Coronavirus zugeschrieben wurden (Schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2: SARS-CoV-2). Angesichts der schnellen weltweiten Ausbreitung hat die WHO am 11. März 2020 erklärt, dass der Ausbruch von SARS-CoV-2 die Kriterien einer Pandemie erfüllt. Bis Mitte April 2020 wurden mehr als 2,5 Millionen Fälle und mehr als 170.000 Todesfälle in 210 Ländern und Territorien im Labor bestätigt.

Das Influenzavirus ist jedes Jahr weltweit für eine erhöhte Morbidität und Mortalität verantwortlich. In Südafrika treten jährliche saisonale Influenza-Epidemien während der Wintermonate auf (Mai-Oktober, mit Spitzenübertragung im Juni-Juli) und führen jedes Jahr zu schätzungsweise 19 Millionen symptomatischen Infektionen, 128.000 schweren Fällen und 11.000 Todesfällen.

Das Human Respiratory Syncytial Virus (RSV) ist die häufigste Ursache für akute Infektionen der unteren Atemwege im Kindesalter, insbesondere bei Säuglingen im Alter von <3 Monaten. In Südafrika zirkuliert RSV das ganze Jahr über, wobei die Hauptübertragung normalerweise im Februar-April stattfindet. Nichtsdestotrotz wird aufgrund systematischer virologischer Überwachungsdaten eine verzögerte RSV-Übertragung in Südafrika im Jahr 2020 erwartet. Dies kann zu einer gleichzeitigen Spitzenübertragung von SARS-CoV-2, Influenza und RSV im Land führen.

Die HIV-Inzidenz ist in Südafrika nach wie vor hoch. Auch die Raten der Lungentuberkulose (PTB) mit begleitender Schädigung des Lungengewebes bleiben trotz konzertierter nationaler Bemühungen anhaltend hoch. HIV- und PTB-Infektionen wurden mit einem erhöhten Risiko für schwere Erkrankungen (d. h. Krankenhausaufenthalt und Tod) nach einer Infektion mit häufigen Atemwegserregern, einschließlich Influenza und RSV, in Verbindung gebracht, selbst bei Personen unter antiretroviraler Therapie.

Das Verständnis der Belastung der Gemeinschaft, des Übertragbarkeitspotenzials und der klinischen Merkmale von Krankheiten im Zusammenhang mit einer SARS-CoV-2-Infektion ist entscheidend für die Gestaltung und Dauer von Eindämmungs- und Minderungsmaßnahmen sowohl auf lokaler als auch auf globaler Ebene. Eine genaue Schätzung der Risikofaktoren für die Übertragung durch die Gemeinschaft, den Erwerb und die Dauer der Ansteckungsgefahr ist von entscheidender Bedeutung, um Leitlinien für Maßnahmen im Bereich der öffentlichen Gesundheit zur Begrenzung der Übertragung sowie Modelle für die Vorhersage von Epidemien für diese und potenzielle zukünftige Epidemien bereitzustellen. Darüber hinaus haben für Süd- und Subsahara-Afrika (SSA) spezifische Faktoren wie HIV, Tuberkulose, ein hoher Anteil an Kindern in der Bevölkerung, Unterernährung und begrenzte Gesundheitsressourcen das Potenzial, sowohl die Übertragungsdynamik als auch den Verlauf und die Prognose von SARS zu beeinflussen -CoV-2-Krankheit; sowie die Belastung des Gesundheitssystems und der Gesellschaft.

Während seit seinem Auftreten Erkenntnisse über die Übertragbarkeit und die klinischen Merkmale von SARS-CoV-2 gewonnen wurden, bleiben einige Schlüsselfragen im Zusammenhang mit der Naturgeschichte des Virus unzureichend beantwortet, insbesondere im afrikanischen Kontext. Insbesondere die Infektionsrate in der Gemeinschaft nach Alter, die Rolle von Kindern bei der Übertragung in der Gemeinschaft und im Haushalt, der asymptomatisch infizierte Anteil, die Rolle asymptomatischer Personen bei der Übertragung, die Wechselwirkung von SARS-CoV-2 mit anderen häufigen Atemwegserregern wie Influenza und RSV, das Risiko einer Reinfektion mit SARS-CoV-2 und die Korrelation unter anderem zwischen einer PCR-bestätigten Infektion und einer serologischen Reaktion sind nach wie vor kaum bekannt. Entscheidend ist, dass die Auswirkungen einer HIV-Infektion auf die Übertragung und die Schwere der Erkrankung im Zusammenhang mit einer SARS-CoV-2-Infektion unbekannt sind. Südafrika hat eine HIV-Prävalenz von etwa 15 % in der Allgemeinbevölkerung, was über 7 Millionen Menschen entspricht, von denen über 5 Millionen eine antiretrovirale Therapie erhalten.

Ziel: In städtischen und ländlichen südafrikanischen Umgebungen zielt die Studie darauf ab, die kommunale Belastung (einschließlich der klinischen Merkmale) und die Übertragbarkeit von SARS-CoV-2 im Kontext einer funktionellen Antikörperantwort zu charakterisieren. Darüber hinaus wird die Auswirkung der Wechselwirkung von SARS-CoV-2 mit Influenzavirus und RSV auf die Schwere der Erkrankung und die Übertragungsdynamik bewertet. Dies wird während der gesamten Epidemie in Südafrika in einem frühen Stadium erfolgen.

Hauptziele:

1. Schätzung der Gemeinschaftsbelastung durch SARS-CoV-2, einschließlich:

   1.1 die Inzidenz einer SARS-CoV-2-Infektion in der Gemeinschaft, bestimmt durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und serologische Assays; 1.2 die Korrelation zwischen Personen, die für SARS-CoV-2 serokonvertiert und durch PCR positiv getestet wurden; 1.3 die Inkubationszeit und der symptomatische Anteil im Zusammenhang mit einer SARS-CoV-2-Infektion; 1.4 das Schwerespektrum im Zusammenhang mit symptomatischen Infektionen; 1.5 der Anteil der Personen mit symptomatischer Infektion, die ärztliche Hilfe suchen; und 1.6 die Wirkung der Wechselwirkung von SARS-CoV-2 mit Influenza und RSV auf die Schwere der Erkrankung.

2. Bewertung der Übertragungsdynamik von SARS-CoV-2-Infektionen in der Gemeinschaft, einschließlich:

2.1 die Schätzung des SARS-CoV-2-Haushalts-Sekundärinfektionsrisikos (SIR), Generationszeit und Ausscheidungsdauer; 2.2 die Einschätzung der Übertragungswahrscheinlichkeit einer SARS-CoV-2-Infektion zwischen Personen (sowohl symptomatisch als auch asymptomatisch/präsymptomatisch) innerhalb des Haushalts und möglicherweise der Gemeinschaft; 2.3 die Schätzung der effektiven Reproduktionszahl (Rt) von SARS-CoV-2 und ihre zeitliche Veränderung in der Gemeinschaft; und 2.4 die Auswirkung der Wechselwirkung von SARS-CoV-2 mit Influenza und RSV auf die Übertragungsdynamik.

Methoden: Eine prospektive Kohortenstudie auf Haushaltsebene wird in einer ländlichen und einer städtischen Gemeinde in der Provinz Mpumalanga (der demografische Überwachungsstandort Agincourt) bzw. der Nordwestprovinz (Klerksdorp) durchgeführt. Die Studie wird für eine 14-monatige intensive Nachbeobachtung (Juli 2020 bis August 2021) mit einer postintensiven Nachbeobachtung von weiteren 16 Monaten (bis Dezember 2022) durchgeführt.

Zweihundert Haushalte; 100 pro Standort mit einer erwarteten durchschnittlichen Anzahl von Haushaltsmitgliedern von 5, was zu 1.000 Studienteilnehmern aller Altersgruppen führt; wird nach dem Zufallsprinzip aus einer Liste von 327 Haushalten ausgewählt, die an einer Studie ähnlich der derzeit vorgeschlagenen teilgenommen und eine 10-monatige Nachbeobachtungszeit erfolgreich abgeschlossen haben, die sich jedoch auf die Belastung der Gemeinschaft und die Übertragungsdynamik von Influenza, Respiratory Syncytial Virus und anderen respiratorischen Krankheitserregern richtet (die PHIRST-Studie, die zwischen 2016 und 2018 in denselben beiden Gemeinden durchgeführt wurde). Die angesprochenen Haushalte werden erneut auf Studieneignung geprüft (d. h. mindestens 3 Haushaltsmitglieder und mindestens 80 % der Haushaltsmitglieder stimmen der Teilnahme zu). Die Haushalte in der PHIRST-Studie 2016-2018 wurden durch zufällig ausgewählte Geokoordinaten innerhalb der beiden Gemeinden identifiziert. Baseline-Merkmale für diese Kohorte sind bereits verfügbar und werden nach Einholung der Zustimmung erneut erhoben. Einwilligende Haushaltsmitglieder, die seit Beendigung der PHIRST-Studie 2016–2018 in den Haushalt eingetreten sind, werden ebenfalls eingeschlossen. Jeder Haushalt und jedes Haushaltsmitglied wird gezählt und der HIV-Infektionsstatus und das Ausmaß der Immunsuppression von HIV-infizierten Personen werden (falls unbekannt) bei einwilligenden Personen bewertet.

Jedes Haushaltsmitglied wird während der intensiven Nachbeobachtungszeit (12 Monate) der Studie zweimal pro Woche nachbeobachtet. Während dieses Zeitraums werden Proben der oberen Atemwege unabhängig vom Vorhandensein von Symptomen entnommen, und Daten zu Schlüsselsymptomen, Inanspruchnahme medizinischer Versorgung, Krankenhausaufenthalt und Tod werden bei jedem Folgebesuch in einer REDCap-Tablet-basierten Echtzeitdatenbank erfasst. Atemwegsproben werden mittels Reverse-Transkriptase-Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (rRT-PCR) auf SARS-CoV-2, Influenza und RSV getestet, und ausgewählte Proben werden kultiviert und sequenziert. Ein Fragebogen zum Infektionsrisiko wird allen Studienteilnehmern bei der Aufnahme und danach jeden Monat ausgehändigt. Seren werden bei der Einschreibung und alle 2 Monate während des 12-monatigen intensiven Nachbeobachtungszeitraums von allen Teilnehmern gesammelt. Darüber hinaus werden nach der 12-monatigen intensiven Nachbeobachtungsphase für weitere 6 Monate alle 2 Monate Seren von Studienteilnehmern gesammelt, die durch rRT-PCR auf Atemwegsproben im Alter von 14, 16 und 18 Jahren positiv auf SARS-CoV-2 getestet wurden Monaten und von allen Studienteilnehmern mit 18 Monaten. Seren werden auf das Vorhandensein von SARS-CoV-2-, Influenza- und RSV-Antikörpern getestet. Während der 6-monatigen intensiven Nachbeobachtungszeit werden tragbare Näherungssensoren für 8-12 Tage in jedem Haushalt eingesetzt.

Auswirkungen: Diese Studie wird wesentliche Informationen zum natürlichen Verlauf des Virus liefern, die sich auf Entscheidungen über optimale Strategien zur Eindämmung und Minderung der aktuellen und potenziellen zukünftigen Epidemien von SARS-CoV-2 auf lokaler, regionaler und globaler Ebene auswirken werden.