Estudo doméstico de COVID-19, influenza e carga de RSV, dinâmica de transmissão e interação viral na África do Sul (PHIRST-C)

Antecedentes e justificação: Em 31 de dezembro de 2019, a Organização Mundial de Saúde (OMS) foi alertada para um conjunto de casos de pneumonia de etiologia desconhecida em doentes na cidade de Wuhan, província de Hubei, na China, que, uma semana depois, foi atribuída a um novo coronavírus (síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2: SARS-CoV-2). Dada a sua rápida disseminação global, a OMS declarou que o surto de SARS-CoV-2 atendia aos critérios de pandemia em 11 de março de 2020. Em meados de abril de 2020, mais de 2,5 milhões de casos e mais de 170.000 mortes foram confirmadas em laboratório em 210 países e territórios.

O vírus influenza é responsável por elevada morbidade e mortalidade globalmente todos os anos. Na África do Sul, as epidemias anuais de gripe sazonal ocorrem durante os meses de inverno (maio-outubro, com pico de transmissão em junho-julho) e resultam em cerca de 19 milhões de infecções sintomáticas, 128.000 casos graves e 11.000 mortes em média todos os anos.

O vírus sincicial respiratório humano (VSR) é a causa mais comum de infecção aguda do trato respiratório inferior na infância, especialmente entre bebês <3 meses de idade. Na África do Sul, o RSV circula durante todo o ano, com o pico de transmissão ocorrendo geralmente entre fevereiro e abril. No entanto, a partir de dados sistemáticos de vigilância virológica, espera-se que a transmissão tardia do VSR ocorra na África do Sul em 2020. Isso tem o potencial de resultar em pico de transmissão concomitante de SARS-CoV-2, influenza e RSV no país.

A incidência do HIV continua alta na África do Sul. Da mesma forma, as taxas de tuberculose pulmonar (PTB), com danos concomitantes ao tecido pulmonar, permanecem persistentemente altas, apesar dos esforços nacionais concentrados. As infecções por HIV e tuberculose pulmonar têm sido associadas a um risco aumentado de doença grave (ou seja, hospitalização e morte) após infecção por patógenos respiratórios comuns, incluindo influenza e RSV, mesmo entre indivíduos em terapia antirretroviral.

Compreender a carga da comunidade, o potencial de transmissibilidade e as características clínicas da doença associada à infecção por SARS-CoV-2 é fundamental para informar o projeto e a duração das medidas de contenção e mitigação, tanto local quanto globalmente. Uma estimativa precisa dos fatores de risco para transmissão comunitária, aquisição e duração da infecciosidade é crucial para orientar as medidas de saúde pública para limitar a transmissão, bem como modelos para previsão de epidemias para esta e possíveis epidemias futuras. Além disso, fatores específicos da África do Sul e Subsaariana (ASS), como HIV, tuberculose, alta proporção de crianças na população, desnutrição e recursos de saúde limitados, têm o potencial de impactar a dinâmica de transmissão, progressão e prognóstico da SARS -doença CoV-2; bem como o ônus para o sistema de saúde e para a sociedade.

Embora tenha sido adquirido conhecimento sobre a transmissibilidade e as características clínicas do SARS-CoV-2 desde o seu surgimento, várias questões importantes relacionadas à história natural do vírus permanecem mal respondidas, principalmente no contexto africano. Em particular, a taxa de ataque à comunidade por idade, o papel das crianças na transmissão comunitária e doméstica, a fração infectada assintomática, o papel de indivíduos assintomáticos na transmissão, a interação do SARS-CoV-2 com outros patógenos respiratórios comuns, como influenza e O RSV, o risco de reinfecção com SARS-CoV-2 e a correlação entre infecção confirmada por PCR e resposta sorológica, entre outros, permanecem pouco compreendidos. Criticamente, o efeito da infecção pelo HIV na transmissão e na gravidade da doença associada à infecção por SARS-CoV-2 é desconhecido. A África do Sul tem uma prevalência de HIV de aproximadamente 15% na população em geral, representando mais de 7 milhões de pessoas, das quais mais de 5 milhões estão em terapia antirretroviral.

Objetivo: Em ambientes urbanos e rurais da África do Sul, o estudo visa caracterizar a carga da comunidade (incluindo as características clínicas) e a transmissibilidade do SARS-CoV-2 no contexto de uma resposta funcional de anticorpos. Além disso, será avaliado o efeito da interação do SARS-CoV-2 com o vírus influenza e RSV na gravidade da doença e na dinâmica de transmissão. Isso será realizado desde um estágio inicial durante a epidemia na África do Sul.

Objetivos primários:

1. Para estimar a carga comunitária de SARS-CoV-2, incluindo:

   1.1 a incidência de infecção por SARS-CoV-2 na comunidade, conforme determinado pela reação em cadeia da polimerase (PCR) e ensaios sorológicos; 1.2 a correlação entre indivíduos que soroconverteram para SARS-CoV-2 e testaram positivo por PCR; 1.3 o período de incubação e a fração sintomática associada à infecção por SARS-CoV-2; 1.4 o espectro de gravidade associado a infecções sintomáticas; 1,5 a fração de indivíduos com infecção sintomática que procuram atendimento médico; e 1.6 o efeito da interação do SARS-CoV-2 com influenza e RSV na gravidade da doença.

2. Avaliar a dinâmica de transmissão das infecções por SARS-CoV-2 na comunidade, incluindo:

2.1 a estimativa do risco de infecção secundária doméstica (SIR) por SARS-CoV-2, tempo de geração e duração do derramamento; 2.2 a estimativa da probabilidade de transmissão da infecção por SARS-CoV-2 entre indivíduos (sintomáticos e assintomáticos/pré-sintomáticos) dentro do domicílio e potencialmente na comunidade; 2.3 a estimativa do número efetivo de reprodução (Rt) do SARS-CoV-2 e sua variação ao longo do tempo na comunidade; e 2.4 o efeito da interação do SARS-CoV-2 com influenza e RSV na dinâmica de transmissão.

Métodos: Um estudo de coorte prospectivo de nível familiar será conduzido em uma comunidade rural e uma urbana localizada na província de Mpumalanga (o local de vigilância demográfica de Agincourt) e na província de Noroeste (Klerksdorp), respectivamente. O estudo será conduzido por 14 meses de acompanhamento intensivo (julho de 2020 a agosto de 2021), com acompanhamento pós-intensivo por mais 16 meses (até dezembro de 2022).

Duzentos domicílios; 100 por local com número médio esperado de membros da família de 5, resultando em 1.000 participantes do estudo de todas as idades; serão selecionados aleatoriamente de uma lista de 327 domicílios que participaram e completaram com sucesso um período de acompanhamento de 10 meses em um estudo semelhante ao atualmente proposto, mas direcionado à carga comunitária e dinâmica de transmissão de influenza, vírus sincicial respiratório e outros patógenos respiratórios (o estudo PHIRST realizado durante 2016-2018 nas mesmas duas comunidades). Os domicílios abordados serão reavaliados para elegibilidade do estudo (ou seja, um mínimo de 3 membros do domicílio e pelo menos 80% dos membros do domicílio consentindo em participar). As famílias no estudo PHIRST 2016-2018 foram identificadas por geocoordenadas selecionadas aleatoriamente dentro das duas comunidades. As características da linha de base para esta coorte já estão disponíveis e serão reavaliadas após a obtenção do consentimento. Os membros do domicílio que tenham entrado no domicílio desde o término do estudo PHIRST de 2016-2018 também serão inscritos. Cada família e membro da família serão enumerados e o status de infecção pelo HIV e o nível de imunossupressão dos indivíduos infectados pelo HIV serão avaliados (se desconhecidos) em indivíduos que consentiram.

Cada membro da família será acompanhado duas vezes por semana durante o intenso período de acompanhamento (12 meses) do estudo. Durante este período, amostras do trato respiratório superior serão coletadas independentemente da presença de sintomas e dados sobre os principais sintomas, procura de assistência médica, hospitalização e morte serão coletados em cada visita de acompanhamento em um banco de dados em tempo real baseado em tablet REDCap. As amostras respiratórias serão testadas pela reação em cadeia da polimerase em tempo real da transcriptase reversa (rRT-PCR) para SARS-CoV-2, influenza e RSV, e as amostras selecionadas serão cultivadas e sequenciadas. Um questionário de risco de infecção será administrado a todos os participantes do estudo na inscrição e todos os meses a partir de então. Os soros serão coletados no momento da inscrição e a cada 2 meses durante o período de acompanhamento intenso de 12 meses de todos os participantes. Além disso, os soros serão coletados a cada 2 meses por mais 6 meses após o período de acompanhamento intenso de 12 meses dos participantes do estudo que testaram positivo para SARS-CoV-2 por rRT-PCR em amostras respiratórias aos 14, 16 e 18 meses e de todos os participantes do estudo aos 18 meses. Os soros serão testados quanto à presença de anticorpos SARS-CoV-2, influenza e RSV. Os sensores de proximidade vestíveis serão implantados por 8 a 12 dias em cada residência durante o intenso período de acompanhamento de 6 meses.

Impacto: Este estudo fornecerá informações essenciais sobre a história natural do vírus que afetarão as decisões sobre estratégias ideais para a contenção e mitigação das atuais e potenciais epidemias futuras de SARS-CoV-2 local, regional e globalmente.