Estudio doméstico de carga de COVID-19, influenza y RSV, dinámica de transmisión e interacción viral en Sudáfrica (PHIRST-C)

Antecedentes y justificación: el 31 de diciembre de 2019, la Organización Mundial de la Salud (OMS) fue alertada sobre un grupo de casos de neumonía de etiología desconocida en pacientes de la ciudad de Wuhan, provincia de Hubei en China, que, una semana después, se atribuyó a un nuevo coronavirus. (síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2: SARS-CoV-2). Dada su rápida propagación a nivel mundial, la OMS declaró que el brote de SARS-CoV-2 cumplía con los criterios de pandemia el 11 de marzo de 2020. A mediados de abril de 2020, más de 2,5 millones de casos y más de 170 000 muertes han sido confirmadas por laboratorio en 210 países y territorios.

El virus de la influenza es responsable de una elevada morbilidad y mortalidad a nivel mundial cada año. En Sudáfrica, las epidemias anuales de influenza estacional ocurren durante los meses de invierno (mayo-octubre, con un pico de transmisión en junio-julio) y provocan aproximadamente 19 millones de infecciones sintomáticas, 128 000 casos graves y 11 000 muertes en promedio cada año.

El virus respiratorio sincitial humano (VSR) es la causa más común de infección aguda de las vías respiratorias inferiores en la niñez, especialmente entre los lactantes <3 meses de edad. En Sudáfrica, el RSV circula durante todo el año y la transmisión máxima suele ocurrir entre febrero y abril. No obstante, a partir de los datos de vigilancia virológica sistemática, se espera que ocurra una transmisión retrasada del RSV en Sudáfrica en 2020. Esto tiene el potencial de resultar en una transmisión máxima concomitante de SARS-CoV-2, influenza y RSV en el país.

La incidencia del VIH sigue siendo alta en Sudáfrica. De manera similar, las tasas de tuberculosis pulmonar (PTB), con daño concomitante al tejido pulmonar, siguen siendo persistentemente altas a pesar de los esfuerzos nacionales concertados. Las infecciones por VIH y PTB se han asociado con un mayor riesgo de enfermedad grave (es decir, hospitalización y muerte) después de la infección con patógenos respiratorios comunes, incluidos la influenza y el RSV, incluso entre personas que reciben terapia antirretroviral.

Comprender la carga comunitaria, el potencial de transmisibilidad y las características clínicas de la enfermedad asociada con la infección por SARS-CoV-2 es fundamental para informar el diseño y la duración de las medidas de contención y mitigación, tanto a nivel local como global. Una estimación precisa de los factores de riesgo para la transmisión comunitaria, la adquisición y la duración de la infecciosidad es crucial para informar la orientación de las medidas de salud pública para limitar la transmisión, así como los modelos para el pronóstico de epidemias para esta y posibles epidemias futuras. Además, los factores específicos del África Meridional y Subsahariana (SSA), como el VIH, la tuberculosis, la alta proporción de la población que son niños, la desnutrición y los recursos de atención médica limitados tienen el potencial de afectar tanto la dinámica de transmisión como la progresión y el pronóstico del SARS. -enfermedad por CoV-2; así como la carga sobre el sistema de salud y la sociedad.

Si bien se ha adquirido conocimiento sobre la transmisibilidad y las características clínicas del SARS-CoV-2 desde su aparición, varias preguntas clave relacionadas con la historia natural del virus siguen sin respuesta, especialmente en el contexto africano. En particular, la tasa de ataque comunitario por edad, el papel de los niños en la transmisión comunitaria y doméstica, la fracción infectada asintomática, el papel de los individuos asintomáticos en la transmisión, la interacción del SARS-CoV-2 con otros patógenos respiratorios comunes como la influenza y El RSV, el riesgo de reinfección con SARS-CoV-2 y la correlación entre la infección confirmada por PCR y la respuesta serológica, entre otros, siguen sin comprenderse bien. De manera crítica, se desconoce el efecto de la infección por VIH en la transmisión y la gravedad de la enfermedad asociada con la infección por SARS-CoV-2. Sudáfrica tiene una prevalencia del VIH de aproximadamente el 15% en la población general, lo que representa más de 7 millones de personas, de las cuales más de 5 millones están tomando terapia antirretroviral.

Objetivo: en entornos sudafricanos urbanos y rurales, el estudio tiene como objetivo caracterizar la carga comunitaria (incluidas las características clínicas) y la transmisibilidad del SARS-CoV-2 en el contexto de una respuesta funcional de anticuerpos. Además, se evaluará el efecto de la interacción del SARS-CoV-2 con el virus de la influenza y el RSV sobre la gravedad de la enfermedad y la dinámica de transmisión. Esto se llevará a cabo desde una etapa temprana durante la epidemia en Sudáfrica.

Objetivos principales:

1. Para estimar la carga comunitaria del SARS-CoV-2, que incluye:

   1.1 la incidencia de la infección por SARS-CoV-2 en la comunidad según lo determinado por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y los ensayos serológicos; 1.2 la correlación entre individuos que se seroconvirtieron para SARS-CoV-2 y dieron positivo por PCR; 1.3 el período de incubación y la fracción sintomática asociada a la infección por SARS-CoV-2; 1.4 el espectro de gravedad asociado con infecciones sintomáticas; 1.5 la fracción de personas con infección sintomática que buscan atención médica; y 1.6 el efecto de la interacción de SARS-CoV-2 con influenza y RSV en la gravedad de la enfermedad.

2. Evaluar la dinámica de transmisión de las infecciones por SARS-CoV-2 en la comunidad, incluyendo:

2.1 la estimación del riesgo de infección secundaria (SIR) del hogar por SARS-CoV-2, el tiempo de generación y la duración de la diseminación; 2.2 la estimación de la probabilidad de transmisión de la infección por SARS-CoV-2 entre individuos (tanto sintomáticos como asintomáticos/presintomáticos) dentro del hogar y potencialmente en la comunidad; 2.3 la estimación del número de reproducción efectiva (Rt) del SARS-CoV-2 y su variación en el tiempo en la comunidad; y 2.4 el efecto de la interacción del SARS-CoV-2 con influenza y RSV en la dinámica de transmisión.

Métodos: Se realizará un estudio de cohorte prospectivo a nivel de hogar en una comunidad rural y una urbana ubicadas en la provincia de Mpumalanga (el sitio de vigilancia demográfica de Agincourt) y la provincia del noroeste (Klerksdorp), respectivamente. El estudio se llevará a cabo durante 14 meses de seguimiento intensivo (julio de 2020 a agosto de 2021) con un seguimiento post-intensivo que continuará durante otros 16 meses (hasta diciembre de 2022).

doscientos hogares; 100 por sitio con un número promedio esperado de miembros del hogar de 5, lo que resulta en 1000 participantes en el estudio de todas las edades; serán seleccionados al azar de una lista de 327 hogares que participaron y completaron con éxito un período de seguimiento de 10 meses en un estudio similar al propuesto actualmente, pero dirigido a la carga comunitaria y la dinámica de transmisión de la influenza, el virus respiratorio sincitial y otros patógenos respiratorios (el estudio PHIRST realizado durante 2016-2018 en las mismas dos comunidades). Los hogares abordados serán reevaluados para la elegibilidad del estudio (es decir, un mínimo de 3 miembros del hogar y al menos el 80% de los miembros del hogar que consientan en participar). Los hogares en el estudio PHIRST 2016-2018 se identificaron mediante coordenadas geográficas seleccionadas al azar dentro de las dos comunidades. Las características de referencia para esta cohorte ya están disponibles y se volverán a determinar después de obtener el consentimiento. También se inscribirán los miembros del hogar que hayan ingresado al hogar desde la terminación del estudio PHIRST 2016-2018. Se enumerará cada hogar y miembro del hogar y se evaluará el estado de infección por el VIH y el nivel de inmunosupresión de las personas infectadas por el VIH (si se desconoce) en las personas que den su consentimiento.

Cada miembro del hogar será seguido dos veces por semana durante el intenso período de seguimiento (12 meses) del estudio. Durante este período, las muestras del tracto respiratorio superior se recolectarán independientemente de la presencia de síntomas y los datos sobre los síntomas clave, la búsqueda de atención médica, la hospitalización y la muerte se capturarán en cada visita de seguimiento en una base de datos en tiempo real basada en tabletas REDCap. Las muestras respiratorias se analizarán mediante la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real con transcriptasa inversa (rRT-PCR) para SARS-CoV-2, influenza y RSV, y las muestras seleccionadas se cultivarán y secuenciarán. Se administrará un cuestionario de riesgo de infección a todos los participantes del estudio en el momento de la inscripción y cada mes a partir de entonces. Los sueros se recolectarán en el momento de la inscripción y cada 2 meses durante el intenso período de seguimiento de 12 meses de todos los participantes. Además, se recolectarán sueros cada 2 meses durante 6 meses más luego del intenso período de seguimiento de 12 meses de los participantes del estudio que dieron positivo para SARS-CoV-2 por rRT-PCR en muestras respiratorias a los 14, 16 y 18 meses y de todos los participantes del estudio a los 18 meses. Los sueros se analizarán para detectar la presencia de anticuerpos contra el SARS-CoV-2, la influenza y el RSV. Los sensores de proximidad portátiles se implementarán durante 8 a 12 días en cada hogar durante el intenso período de seguimiento de 6 meses.

Impacto: este estudio proporcionará información esencial sobre la historia natural del virus que afectará las decisiones sobre estrategias óptimas para la contención y mitigación de las epidemias actuales y futuras potenciales de SARS-CoV-2 a nivel local, regional y mundial.