Badanie fazy 2 dotyczące stosowania epkoritamabu w skojarzeniu z rytuksymabem-mini CVP u starszych, niesprawnych/słabych pacjentów lub dorosłych pacjentów niekwalifikujących się do leczenia antracyklinami z nowo zdiagnozowanym chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria włączenia do badania:

• Wiek ≥18 lat
• Zdiagnozowany histologicznie
• Rozlany chłoniak z dużych komórek B, nieokreślony inaczej (NOS) lub
• Chłoniak z komórek B wysokiego stopnia (rearanżacje NOS lub MYC i BCL2) lub
• Chłoniak z dużych komórek B bogaty w komórki T/histiocyty
• Nie stosować wcześniej systemowego leczenia chłoniaka
• Nie kwalifikuje się do chemioterapii cytotoksycznej opartej na antracyklinach z powodu jednego lub więcej z poniższych:
• Wiek ≥80 lat
• Niezdolny/słaby według uproszczonej oceny geriatrycznej4

• Link do obliczenia uproszczonej oceny geriatrycznej https://redcap.filinf.it/surveys/?s=89AFXML8AK Kryteria Odpowiednie Nienadające się Słabe ADL ≥ 5 < 5 6 < 6 IADL ≥ 6 < 6 8 < 8 CIRS-G 0 punktacja = 3-4

  ≤ 8 punktów = 2 ≥ 1 punktów = 3-4 8 punktów = 2 0 punktów = 3-4 < 5 punktów = 2 ≥ 1 punktów = 3-4

  ≥ 5 punktów = 2 Wiek <80 < 80 ≥ 80 ≥ 80 Skróty: ADL, czynności życia codziennego; IADL, instrumentalny ADL; CIRS-G, Skala Oceny Skumulowanej Choroby dla Geriatrii

• Frakcja wyrzutowa (EF) <50%, ale ≥30%
• Musi przebiegać bezobjawowo lub z minimalnymi objawami, klasa 1 lub 2 New York Heart Association (NYHA)
• Wcześniejsze kardiotoksyczne leczenie raka antracykliną
• Stopień II nieporęczny (>7cm), choroba III lub IV
• Stan sprawności ≤2 w skali ECOG (PS ≤3, jeśli przypisano chłoniakowi i poprawia się do ≤2 w wyniku leczenia przedfazowego przed włączeniem do badania)
• Choroba mierzalna dwuwymiarowo, z co najmniej jedną zmianą węzłową ≥ 1,5 cm lub jedną zmianą pozawęzłową o najdłuższej średnicy > 1 cm za pomocą CT, PET/CT i/lub MRI
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,0 ​​× 109/L*

  --*Czynnik wzrostu dozwolony podczas badań przesiewowych

• Liczba płytek krwi ≥75 × 109/l
• Bilirubina całkowita ≤ 3 GGN, chyba że jest zgodna z Gilbertem (stosunek bilirubiny całkowitej do bezpośredniej > 5)
• AST i ALT ≤ 3x górna granica normy (GGN)
• Fosfataza alkaliczna < 2,5 GGN
• Klirens kreatyniny >45 ml/min obliczony według zmodyfikowanego wzoru Cockcrofta-Gaulta
• Wszystkie przedmioty muszą
• Wyrażam zgodę na powstrzymanie się od oddawania krwi podczas leczenia objętego badaniem, podczas przerw w dawkowaniu oraz przez co najmniej 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Podpisać dokument świadomej zgody wskazujący, że rozumieją cel i procedury wymagane do badania, w tym biomarkery, oraz wyrażają chęć wzięcia udziału w badaniu.

Badacz jest odpowiedzialny za: upewnienie się, że pacjent rozumie potencjalne ryzyko i korzyści wynikające z udziału w badaniu; zapewnienie, że każdy pacjent wyraził świadomą zgodę, co obejmuje uzyskanie odpowiednich podpisów i dat na dokumencie świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur badania i przed podaniem badanego leczenia; odpowiadanie na wszelkie pytania pacjenta, jakie może mieć w trakcie badania i terminowe przekazywanie wszelkich nowych informacji, które mogą mieć znaczenie dla chęci pacjenta do kontynuowania udziału w badaniu. Uczestnicy zostaną poddani krótkiemu badaniu fizykalnemu, obejmującemu krótki egzamin mający na celu określenie oceny funkcji poznawczych. Nikt, kto nie jest w stanie osobiście wyrazić zgody, nie zostanie zapisany. Pacjenci mają zdolność podejmowania decyzji medycznych, jeśli potrafią wykazać zrozumienie sytuacji, docenienie konsekwencji swojej decyzji i uzasadnienie w procesie myślowym oraz jeśli potrafią przekazać swoje życzenia.

Stwierdzenie braku zdolności do podejmowania decyzji następuje po przeprowadzeniu odpowiedniej oceny lekarskiej, która stwierdza, że ​​istnieje małe lub żadne prawdopodobieństwo odzyskania przez uczestnika zdolności do podejmowania decyzji w rozsądnym terminie.

• Kobiety muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od karmienia piersią podczas udziału w badaniu i przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu stosowania epkoritamabu.
• Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP§) muszą:
• Przed rozpoczęciem badanej terapii należy wykonać jeden negatywny test ciążowy w surowicy lub moczu. Musi wyrazić zgodę na ciągłe wykonywanie testów ciążowych w trakcie badania, przed 1. dniem każdego cyklu i po zakończeniu terapii objętej badaniem. Ma to zastosowanie nawet wtedy, gdy podmiot praktykuje prawdziwą abstynencję* od kontaktów heteroseksualnych.
• Dopuszczalną praktyką jest niepodjmowanie aktywności seksualnej przez cały czas trwania badania i okres wypłukania leku. W przeciwnym razie musi zgodzić się na stosowanie dwóch form antykoncepcji i być w stanie stosować je: jedną wysoce skuteczną i jedną dodatkową skuteczną (barierową) metodę antykoncepcji bez przerwy 28 dni przed rozpoczęciem stosowania epkoritamabu, w trakcie leczenia objętego badaniem (w tym z przerwami w dawkowaniu ) i przez co najmniej 12 miesięcy od ostatniej dawki epkoritamabu.
• Mężczyźni muszą:
• Mężczyzna podejmujący stosunek seksualny z kobietą z potencjałem rozrodczym musi zgodzić się na stosowanie barierowej metody kontroli urodzeń, np. prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym w postaci pianki/żelu/filmu/kremu/czopka lub partnera z nasadką okluzyjną (przeponową lub szyjkową/sklepkową). kapsle) plemnikobójczą pianką/żelem/filmem/kremem/czopkiem plemnikobójczym (łącznie z przerwami w dawkowaniu), nawet jeśli przeszły skuteczną wazektomię, od chwili podpisania zgody i przez co najmniej 12 miesięcy od ostatniej dawki epkoritamabu. Mężczyzna musi zgodzić się na to, że nie będzie dawcą nasienia ani nasienia podczas przyjmowania epkoritamabu, podczas przerw (przerw w dawkowaniu) i przez co najmniej 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki epkoritamabu.

Kryteria wyłączenia

Uczestnicy nie będą kwalifikować się do tego badania, jeśli spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów:

• Znany chłoniak ośrodkowego układu nerwowego lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych
• Podejrzany przypadek z objawami należy ocenić za pomocą rezonansu magnetycznego mózgu, z lub bez. W przeszłości występował inny nowotwór złośliwy niż B-NHL, chyba że pacjent był wolny od choroby przez ≥ 3 lata i lekarz prowadzący uznał, że ryzyko nawrotu jest niskie, z wyjątkiem:
• Odpowiednio leczony miejscowy rak skóry bez objawów choroby.
• Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez cech choroby.
• Jakakolwiek zagrażająca życiu choroba, stan chorobowy lub dysfunkcja układu narządów, która w opinii badacza może zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko.
• Niekontrolowany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), aktywny wirus zapalenia wątroby typu C, aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub jakakolwiek niekontrolowana aktywna istotna infekcja, w tym podejrzenie lub potwierdzone zakażenie wirusem JC i SARS-CoV2
• Pacjenci z nieaktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B muszą przestrzegać profilaktyki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B, jeśli nie ma przeciwwskazań. Status serologiczny wirusa zapalenia wątroby typu B lub C: u osób, które mają przeciwciała rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i które nie mają antygenu powierzchniowego, konieczne będzie wykonanie ujemnego wyniku reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Osoby, które mają pozytywny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) lub wynik testu PCR wirusa zapalenia wątroby typu B, zostaną wykluczone. U pacjentów, u których wykryto przeciwciała przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C, konieczne będzie uzyskanie ujemnego wyniku PCR. Osoby, które uzyskają pozytywny wynik testu PCR na zapalenie wątroby typu C, zostaną wykluczone. Do badania kwalifikują się pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C w wywiadzie, którzy otrzymali leczenie przeciwwirusowe, pod warunkiem, że wynik testu PCR jest ujemny.
• Ciężkie reakcje alergiczne lub anafilaktyczne w wywiadzie lub nietolerancja leczenia przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 lub jakimkolwiek przeciwciałem bispecyficznym.
• Niedobór odporności w wywiadzie (z wyjątkiem hipogammaglobulinemii) lub jednoczesne leczenie ogólnoustrojowe lekami immunosupresyjnymi (np. cyklosporyną, takrolimusem itp. lub przewlekłe podawanie odpowiednika glukokortykoidów >10 mg/dobę prednizonu) w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem sterydów stosowanych w alergii na kontrast dożylny. Ponadto dozwolone jest stosowanie wziewnych, miejscowych, donosowych kortykosteroidów lub miejscowych wstrzyknięć steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe).
• Klinicznie istotna choroba układu krążenia, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub jakakolwiek choroba serca klasy 3 (umiarkowana) lub klasy 4 (ciężka) zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA) Klasyfikacja funkcjonalna. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, u których podczas badań przesiewowych stwierdzono kontrolowaną, bezobjawową niewydolność serca.
• Istotne nieprawidłowości w badaniu przesiewowym elektrokardiogramu (EKG), w tym blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia, blok AV typu II, blok III stopnia, 12-odprowadzeniowe EKG wykazujące wyjściowy odstęp QTcF >470 ms.
• Historia udaru mózgu, zaburzeń napadowych lub pacjentów wymagających leczenia przeciwpadaczkowego lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Pacjenci z wysiękiem osierdziowym potwierdzonym badaniem ECHO.
• Kobiety w okresie laktacji lub w ciąży
• Podanie dowolnego badanego środka w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 28 dni lub mniejszą operację w ciągu 3 dni od pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjenci przyjmujący przewlekle kortykosteroidy z powodu innych chorób, chyba że są podawane w dawce odpowiadającej < 10 mg/dobę prednizonu. W przypadku kortykosteroidów prednizolon w dawce >20 mg na dobę (lub równoważnej) kwalifikuje się jako lek immunosupresyjny i dlatego jest wyłączony z tego zastosowania. Uwaga: kortykosteroidy w dowolnej dawce są dozwolone w celu kontroli objawów związanych z chłoniakiem, w tym podczas badań przesiewowych, oraz w profilaktyce lub leczeniu działań niepożądanych podczas badania.
• Oczekiwana długość życia < 6 miesięcy
• Neuropatia > Stopień 1
• Wcześniejsza ekspozycja na epkoritamab, niezależnie od wskazań
• Pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. stosowania leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyną, insuliną lub fizjologiczną kortykosteroidową terapią zastępczą w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
• Pacjenci, u których w przeszłości występowało (niezakaźne) zapalenie płuc wymagające stosowania steroidów lub u których występuje obecnie zapalenie płuc.