Fáze 2 studie Epcoritamabu v kombinaci s Rituximab-mini CVP pro starší nezpůsobilé/slabé pacienty nebo dospělé pacienty nezpůsobilé k antracyklinu s nově diagnostikovaným difuzním velkobuněčným B-lymfomem

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí pro vstup do studie splňovat následující kritéria:

• Věk ≥18 let
• Histologicky diagnostikováno
• Difuzní velkobuněčný B-lymfom jinak blíže neurčený (NOS) popř
• High grade B-lymfocytární lymfom (přestavby NOS nebo MYC a BCL2) popř
• Velký B-lymfom bohatý na T buňky/histiocyty
• Nemít žádnou předchozí systémovou léčbu lymfomu
• Nevhodné pro cytotoxickou chemoterapii na bázi antracyklinů kvůli jednomu nebo více z následujících důvodů:
• Věk ≥80
• Nezpůsobilí/křehcí podle zjednodušeného geriatrického hodnocení4

• Odkaz na výpočet zjednodušeného geriatrického hodnocení https://redcap.filinf.it/surveys/?s=89AFXML8AK Kritéria Fit Nevhodný Frail ADL ≥ 5 < 5 6 < 6 IADL ≥ 6 < 6 8 < 8 CIRS-G 0 skóre = 3-4

  ≤ 8 skóre = 2 ≥ 1 skóre = 3-4 8 skóre = 2 0 skóre = 3-4 < 5 skóre = 2 ≥ 1 skóre = 3-4

  ≥ 5 skóre = 2 Věk <80 < 80 ≥ 80 ≥ 80 Zkratky: ADL, aktivity denního života; IADL, instrumentální ADL; CIRS-G, kumulativní hodnotící stupnice nemocí pro geriatrii

• Ejekční frakce (EF) <50%, ale ≥30%
• Musí být asymptomatické nebo minimálně symptomatické, třída 1 nebo 2 New York Heart Association (NYHA)
• Předchozí kardiotoxická léčba rakoviny antracykliny
• Stupeň II objemné (>7 cm), III nebo IV onemocnění
• Výkonnostní stav ≤ 2 na stupnici ECOG (PS ≤ 3, pokud je přisuzován lymfomu a zlepšuje se na ≤ 2 předfázovou léčbou před zařazením)
• Dvourozměrně měřitelné onemocnění s alespoň jednou uzlovou lézí ≥ 1,5 cm nebo jednou extranodální lézí o nejdelším průměru > 1 cm pomocí CT, PET/CT a/nebo MRI
• Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0 ​​× 109/l*

  --*Růstový faktor povolen během screeningu

• Počet krevních destiček ≥75 × 109/l
• Celkový bilirubin ≤ 3 ULN, pokud není v souladu s Gilbertovým (poměr mezi celkovým a přímým bilirubinem > 5)
• AST a ALT ≤ 3x horní hranice normálu (ULN)
• Alkalická fosfatáza < 2,5 ULN
• Clearance kreatininu >45 ml/min vypočtená podle upraveného Cockcroft-Gaultova vzorce
• Všechny předměty musí
• Souhlasíte s tím, že se zdržíte darování krve během studijní léčby, během přerušení dávkování a po dobu nejméně 12 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
• Podepište dokument informovaného souhlasu, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii, včetně biomarkerů, a jsou ochotni se studie zúčastnit.

Zkoušející je odpovědný za: zajištění, že pacient rozumí potenciálním rizikům a přínosům účasti ve studii; zajištění informovaného souhlasu ze strany každého pacienta, to zahrnuje získání příslušných podpisů a dat na dokumentu informovaného souhlasu před provedením jakýchkoli postupů studie a před podáním studijní léčby; zodpovězení jakýchkoli otázek, které pacient může mít v průběhu studie, a včasné sdílení jakýchkoli nových informací, které mohou být relevantní pro pacientovu ochotu pokračovat ve studii. Subjekty podstoupí krátkou fyzickou zkoušku včetně krátké zkoušky k určení kognitivního přehledu. Nikdo bez schopnosti osobního souhlasu nebude zapsán. Pacienti mají schopnost lékařského rozhodování, pokud dokážou prokázat porozumění situaci, oceňování důsledků svého rozhodnutí a uvažování ve svém myšlenkovém procesu a pokud dokážou sdělit svá přání.

Rozhodnutí o nedostatečné rozhodovací schopnosti se provede po příslušném lékařském vyšetření, které dospěje k závěru, že je malá nebo žádná pravděpodobnost, že účastník znovu získá rozhodovací schopnost v přiměřené době.

• Ženy musí souhlasit s tím, že se zdrží kojení během účasti ve studii a po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení léčby epcoritamabem.
• Ženy ve fertilním věku (FCBP§) musí:
• Před zahájením studijní terapie si udělejte jeden negativní těhotenský test ze séra nebo moči. Musí souhlasit s pokračujícím těhotenským testováním v průběhu studie, před 1. dnem každého cyklu a po ukončení studijní terapie. To platí i v případě, že subjekt praktikuje skutečnou abstinenci* od heterosexuálního kontaktu.
• Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání léku je přijatelnou praxí. V opačném případě musí souhlasit s používáním dvou forem antikoncepce a být schopna je dodržovat: jednu vysoce účinnou a jedno další účinné (bariérové) opatření antikoncepce bez přerušení 28 dní před zahájením léčby epcoritamabem během studijní léčby (včetně přerušení dávkování ) a po dobu nejméně 12 měsíců po poslední dávce epcoritamabu.
• Muži musí:
• Muž, který je sexuálně aktivní se ženou s reprodukčním potenciálem, musí souhlasit s použitím bariérové ​​metody antikoncepce, např. kondomu se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem nebo partnerem s okluzivním uzávěrem (bránice nebo cervikální klenba). víčka) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem (včetně přerušení dávkování), a to i v případě, že podstoupili úspěšnou vazektomii, od okamžiku podpisu souhlasu a po dobu nejméně 12 měsíců po poslední dávce epcoritamabu. Mužský subjekt musí souhlasit s tím, že nebude darovat sperma nebo sperma během užívání epcoritamabu, během přestávek (přerušení dávkování) a po dobu nejméně 12 měsíců po poslední dávce epcoritamabu.

Kritéria vyloučení

Subjekty nebudou způsobilé pro tuto studii, pokud splní kterékoli z následujících kritérií:

• Známý lymfom centrálního nervového systému nebo leptomeningeální onemocnění
• Podezřelý případ se symptomy by měl být vyhodnocen pomocí MRI mozku s nebo bez jakékoli předchozí anamnézy jiné malignity kromě B-NHL, pokud pacient nebyl bez onemocnění po dobu ≥ 3 let a ošetřující lékař měl pocit, že má nízké riziko recidivy, až na:
• Adekvátně léčená lokalizovaná rakovina kůže bez známek onemocnění.
• Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez známek onemocnění.
• Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.
• Nekontrolovaný virus lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní virus hepatitidy C nebo aktivní infekce virem hepatitidy B nebo jakákoli nekontrolovaná aktivní významná infekce, včetně podezření nebo potvrzené infekce virem JC a SARS-CoV2
• Pacienti s neaktivní infekcí hepatitidy B musí dodržovat profylaxi reaktivace hepatitidy B, pokud to není kontraindikováno. Sérologický stav hepatitidy B nebo C: jedinci, kteří jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a kteří jsou negativní na povrchový antigen, budou muset mít negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). Ti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) nebo pozitivní na PCR hepatitidy B, budou vyloučeni. Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít negativní výsledek PCR. Ti, kteří jsou hepatitidou C PCR pozitivní, budou vyloučeni. Subjekty s anamnézou hepatitidy C, které dostaly antivirovou léčbu, jsou způsobilé, pokud je PCR negativní.
• Závažné alergické nebo anafylaktické reakce nebo intolerance na terapii monoklonálními protilátkami anti-CD20 nebo jakoukoli bispecifickou protilátkou v anamnéze.
• Imunodeficience v anamnéze (s výjimkou hypogamaglobulinémie) nebo souběžná systémová imunosupresivní léčba (např. cyklosporin, takrolimus atd., nebo chronické podávání glukokortikoidního ekvivalentu >10 mg/den prednisonu) do 28 dnů od první dávky studovaného léku s výjimkou steroidu používaného pro intravenózní kontrastní alergii. Kromě toho je povoleno použití inhalačních, topických, intranazálních kortikosteroidů nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce).
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké) podle definice New York Heart Association (NYHA) Funkční klasifikace. Do studie se mohou zapsat subjekty s kontrolovaným asymptomatickým srdečním selháním během screeningu.
• Významné abnormality screeningového elektrokardiogramu (EKG) včetně blokády levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokády 2. stupně, AV blokády typu II, blokády 3. stupně, 12svodového EKG ukazující výchozí QTcF > 470 msec.
• Anamnéza cévní mozkové příhody, záchvatové poruchy nebo pacientů vyžadujících antiepileptickou léčbu nebo intrakraniální krvácení během 6 měsíců před vstupem do studie.
• Pacienti s perikardiálním výpotkem potvrzeným ECHO.
• Kojící nebo těhotné subjekty
• Podávání jakékoli zkoumané látky do 28 dnů od první dávky studovaného léčiva.
• Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok do 28 dnů nebo menší chirurgický zákrok do 3 dnů po první dávce studovaného léku.
• Pacienti užívající chronické kortikosteroidy pro jiná onemocnění, pokud nejsou podávány v dávce ekvivalentní < 10 mg/den prednisonu. U kortikosteroidů se prednisolon >20 mg denně (nebo ekvivalent) kvalifikuje jako imunosupresivní, a proto je pro toto použití vyloučen. Poznámka: Kortikosteroidy v jakékoli dávce jsou povoleny pro kontrolu symptomů souvisejících s lymfomem, včetně během screeningu, a pro profylaxi nebo léčbu AE během studie.
• Předpokládaná délka života < 6 měsíců
• Neuropatie > 1. stupeň
• Předchozí expozice epcoritamabu, nezávisle na indikaci
• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
• Pacienti, kteří mají v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu vyžadující steroidy nebo mají současnou pneumonitidu.