Studio di fase 2 su epcoritamab in combinazione con rituximab-mini CVP in pazienti anziani non idonei/fragili o pazienti adulti non idonei all'uso di antracicline con linfoma diffuso a grandi cellule B di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per l’ingresso nello studio:

• Età ≥18 anni
• Diagnosi istologica
• Linfoma diffuso a grandi cellule B, non altrimenti specificato (NAS) o
• Linfoma a cellule B di alto grado (NOS o riarrangiamenti MYC e BCL2) o
• Linfoma a grandi cellule B ricco di cellule T/istiociti
• Non avere alcun precedente trattamento sistemico per il linfoma
• Non idoneo alla chemioterapia citotossica a base di antracicline a causa di uno o più dei seguenti:
• Età ≥80
• Non idoneo/fragile mediante valutazione geriatrica semplificata4

• Il link per calcolare la valutazione geriatrica semplificata https://redcap.filinf.it/surveys/?s=89AFXML8AK Criteri Idoneo Non idoneo Fragile ADL ≥ 5 < 5 6 < 6 IADL ≥ 6 < 6 8 < 8 Punteggio CIRS-G 0 = 3-4

  ≤ 8 punteggio = 2 ≥ 1 punteggio = 3-4 8 punteggio = 2 0 punteggio = 3-4 < 5 punteggio = 2 ≥ 1 punteggio = 3-4

  Punteggio ≥ 5 = 2 Età <80 < 80 ≥ 80 ≥ 80 Abbreviazioni: ADL, attività della vita quotidiana; IADL, ADL strumentale; CIRS-G, scala di valutazione della malattia cumulativa per la geriatria

• Frazione di eiezione (EF) <50% ma ≥30%
• Deve essere asintomatico o minimamente sintomatico, classe 1 o 2 della New York Heart Association (NYHA)
• Precedente trattamento del cancro cardiotossico con antracicline
• Malattia di stadio II bulky (>7 cm), III o IV
• Performance status ≤2 sulla scala ECOG (PS ≤3 se attribuito a linfoma e migliora a ≤2 mediante trattamento pre-fase prima dell'arruolamento)
• Malattia misurabile bidimensionalmente, con almeno una lesione nodale ≥ 1,5 cm o una lesione extra-nodale > 1 cm di diametro più lungo mediante TC, PET/TC e/o RM
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​× 109/L*

  --*Fattore di crescita consentito durante lo screening

• Conta piastrinica ≥75 × 109/L
• Bilirubina totale ≤ 3 ULN, a meno che non sia coerente con quella di Gilbert (rapporto tra bilirubina totale e diretta > 5)
• AST e ALT ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Fosfatasi alcalina < 2,5 ULN
• Clearance della creatinina >45 ml/min calcolata mediante la formula modificata di Cockcroft-Gault
• Tutti i soggetti devono
• Accettare di astenersi dal donare sangue durante il trattamento in studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 12 mesi successivi all'ultima dose del trattamento in studio.
• Firmare un documento di consenso informato indicando di comprendere lo scopo e le procedure richieste per lo studio, inclusi i biomarcatori, e di essere disposti a partecipare allo studio.

Lo sperimentatore è responsabile di: garantire che il paziente comprenda i potenziali rischi e benefici della partecipazione allo studio; garantire che ciascun paziente fornisca il consenso informato, ciò include l'ottenimento delle firme e delle date appropriate sul documento di consenso informato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura di studio e prima della somministrazione del trattamento in studio; rispondere a qualsiasi domanda che il paziente possa avere durante lo studio e condividere in modo tempestivo qualsiasi nuova informazione che possa essere rilevante per la volontà del paziente di continuare a partecipare allo studio. I soggetti verranno sottoposti a un breve esame fisico incluso un breve esame per determinare la revisione cognitiva. Nessuno senza capacità di consenso personale sarà iscritto. I pazienti hanno capacità decisionale medica se possono dimostrare di comprendere la situazione, di apprezzare le conseguenze della loro decisione, di ragionare nel loro processo di pensiero e se possono comunicare i loro desideri.

La determinazione della mancanza di capacità decisionale verrà effettuata dopo un'adeguata valutazione medica che concluda che vi è poca o nessuna probabilità che il partecipante riacquisti la capacità decisionale in un periodo di tempo ragionevole.

• Le donne devono accettare di astenersi dall'allattamento al seno durante la partecipazione allo studio e per almeno 12 mesi dopo la sospensione di epcoritamab.
• Le donne in età fertile (FCBP§) devono:
• Avere un test di gravidanza negativo tramite siero o urina prima di iniziare la terapia in studio. Deve accettare di sottoporsi a test di gravidanza durante il corso dello studio, prima del giorno 1 di ciascun ciclo e dopo la fine della terapia in studio. Ciò vale anche se il soggetto pratica una vera astinenza* dai contatti eterosessuali.
• Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata dello studio e nel periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile. Altrimenti, deve accettare di utilizzare ed essere in grado di rispettare due forme di contraccezione: una misura contraccettiva altamente efficace e una misura contraccettiva aggiuntiva efficace (barriera) senza interruzione 28 giorni prima di iniziare epcoritamab, durante il trattamento in studio (comprese le interruzioni della dose ) e per almeno 12 mesi dopo l'ultima dose di epcoritamab.
• I soggetti di sesso maschile devono:
• Un soggetto maschio che è sessualmente attivo con una donna con potenziale riproduttivo deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera, ad esempio, preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida o partner con cappuccio occlusivo (diaframma o cervice/volta capsule) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida (comprese le interruzioni della dose), anche se sottoposti con successo a vasectomia, dal momento della firma del consenso e per almeno 12 mesi dopo l'ultima dose di epcoritamab. Un soggetto di sesso maschile deve accettare di non donare sperma o seme durante l'assunzione di epcoritamab, durante le pause (interruzioni della dose) e per almeno 12 mesi dopo l'ultima dose di epcoritamab.

Criteri di esclusione

I soggetti non saranno idonei per questo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

• Linfoma noto del sistema nervoso centrale o malattia leptomeningea
• I casi sospetti con sintomi devono essere valutati con MRI cerebrale con o senza qualsiasi storia precedente di altre neoplasie maligne oltre al B-NHL, a meno che il paziente non sia libero da malattia da ≥ 3 anni e sia ritenuto a basso rischio di recidiva dal medico curante, tranne:
• Cancro cutaneo localizzato adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
• Carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
• Qualsiasi malattia pericolosa per la vita, condizione medica o disfunzione del sistema d'organo che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio eccessivo i risultati dello studio.
• Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non controllato, o virus dell'epatite C attivo, o infezione attiva da virus dell'epatite B, o qualsiasi infezione significativa attiva non controllata, inclusa l'infezione da virus JC sospetta o confermata e SARS-CoV2
• I pazienti con infezione da epatite B inattiva devono aderire alla profilassi di riattivazione dell’epatite B se non controindicata. Stato sierologico dell'epatite B o C: i soggetti che sono positivi agli anticorpi core dell'epatite B (anti-HBc) e che sono negativi all'antigene di superficie dovranno avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa. Saranno esclusi coloro che risultano positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) o positivi alla PCR dell'epatite B. I soggetti positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo. Saranno esclusi coloro che risulteranno positivi alla PCR per l'epatite C. I soggetti con una storia di epatite C che hanno ricevuto un trattamento antivirale sono idonei purché la PCR sia negativa.
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche o intolleranza alla terapia con anticorpi monoclonali anti-CD20 o a qualsiasi anticorpo bispecifico.
• Storia di immunodeficienza (ad eccezione di ipogammaglobulinemia) o terapia immunosoppressiva sistemica concomitante (ad es. ciclosporina, tacrolimus, ecc., o somministrazione cronica di glucocorticoidi equivalenti > 10 mg/giorno di prednisone) entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio con eccezione di steroidi utilizzati per l'allergia al mezzo di contrasto IV. Inoltre, è consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria, topica, intranasale o di iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare).
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie incontrollate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening, o qualsiasi malattia cardiaca di Classe 3 (moderata) o Classe 4 (grave) come definita dalla New York Heart Association (NYHA) Classificazione funzionale. Possono iscriversi allo studio soggetti con insufficienza cardiaca controllata e asintomatica durante lo screening.
• Anomalie significative dell'elettrocardiogramma (ECG) di screening tra cui blocco di branca sinistra, blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado, blocco AV di tipo II, blocco di 3° grado, ECG a 12 derivazioni che mostra un QTcF basale > 470 msec.
• Storia di ictus, disturbi convulsivi o pazienti che necessitano di terapia antiepilettica o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
• Pazienti con versamento pericardico confermato da ECHO.
• Soggetti in allattamento o in gravidanza
• Somministrazione di qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni o intervento chirurgico minore entro 3 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
• Pazienti che assumono corticosteroidi cronici per altre malattie, a meno che non siano somministrati a una dose equivalente a < 10 mg/die di prednisone. Per i corticosteroidi, il prednisolone >20 mg al giorno (o equivalente) si qualifica come immunosoppressore e quindi è escluso per questo uso. Nota: i corticosteroidi a qualsiasi dosaggio sono consentiti per il controllo dei sintomi correlati al linfoma, anche durante lo screening, e per la profilassi o la gestione degli eventi avversi durante lo studio.
• Aspettativa di vita < 6 mesi
• Neuropatia > Grado 1
• Precedente esposizione a epcoritamab, indipendentemente dall’indicazione
• Pazienti che presentano una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad esempio, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
• Pazienti che hanno una storia di polmonite (non infettiva) che richiede steroidi o che ha una polmonite in corso.