Eksploracyjne badanie kliniczne komórek NK CAR anty-CD19 (KN5501) w leczeniu nawrotowej/opornej na leczenie nefropatii immunologicznej

Wspólne kryteria włączenia:

1. Wiek: ≥ 18 lat i ≤ 70 lat, mężczyzna lub kobieta;
2. Dodatnia ekspresja CD19 w komórkach B krwi obwodowej, jak określono metodą cytometrii przepływowej;

3. Funkcje ważnych narządów spełniają następujące wymagania:

   1. Funkcja krwiotwórcza szpiku kostnego: a. Liczba białych krwinek ≥ 3 x 10^9/L b. Liczba neutrofili ≥ 1 x 10^9/l (brak podawania czynnika stymulującego kolonię w ciągu 2 tygodni przed badaniem); C. Hemoglobina ≥60g/L.
   2. Czynność wątroby: ALT ≤ 3 x GGN, AST ≤3 x GGN, TBIL ≤1,5 ​​x GGN (z wyłączeniem zespołu Gilberta, bilirubina całkowita ≤ 3,0 x GGN)
   3. Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) ≤ 1,5 x ULN, czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​x ULN.
   4. Czynność serca: dobra stabilność hemodynamiczna, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥55%.
4. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, których partnerem jest kobieta w wieku rozrodczym, muszą stosować medycznie zatwierdzoną antykoncepcję lub powstrzymywać się od współżycia przez co najmniej 6 miesięcy w trakcie i co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu okresu leczenia objętego badaniem; pacjentki w wieku rozrodczym miały ujemny wynik testu HCG w surowicy w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania i nie karmią piersią;
5. Weź udział w tym badaniu klinicznym dobrowolnie, podpisz formularz świadomej zgody, przestrzegaj zasad i współpracuj w ramach działań następczych.

Kryteria nawrotowej/opornej pierwotnej nefropatii błoniastej

1. Pierwotna nefropatia błoniasta rozpoznawana patologicznie na podstawie biopsji nerek;
2. Okres przesiewowy Dobowa ocena ilościowa białka w moczu ≥3,5 g;
3. Osoby, które nie osiągnęły częściowej remisji (PR) po ponad 6 miesiącach leczenia lekami hormonalnymi i/lub cytotoksycznymi, terapią immunosupresyjną i/lub lekami biologicznymi (w tym między innymi przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20); lub osoby, u których doszło do ponownego nawrotu choroby po osiągnięciu całkowitej/częściowej remisji (CR/PR) w wyniku leczenia (oznaczenie ilościowe białka w moczu w ciągu 24 godzin ≥3,5 g);
4. Współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR, wzór CKD-EPI) ≥45 ml/min/1,73m2 w okresie przesiewowym.

Kryteria nawrotowej/opornej na leczenie nefropatii IgA

1. Pierwotna nefropatia IgA potwierdzona patologicznie w biopsji nerek;
2. Leczony (analogi ACEI/ARB) przez co najmniej 3 miesiące;
3. Leczenie lekami hormonalnymi i/lub cytotoksycznymi, terapią immunosupresyjną i/lub lekami biologicznymi (w tym między innymi przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20) przez ponad 6 miesięcy, dobowa ocena ilościowa białka w moczu ≥ 1,0 g; lub szybki postęp czynności nerek (≥ 50% spadek eGFR w ciągu 3 miesięcy); lub nawrót po leczeniu prowadzący do osiągnięcia całkowitej/częściowej remisji (CR/PR) (24-godzinna ocena ilościowa białka w moczu ≥ 1,0 g);
4. Szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR, wzór CKD-EPI) ≥30 ml/min/1,73m2 w okresie przesiewowym.

Kryteria nawrotowego/opornego na leczenie zapalenia naczyń związanego z ANCA

1. Spełnia kryteria diagnostyczne ACR/EULAR 2022 dla zapalenia naczyń ANCA, w tym mikroskopowego zapalenia naczyń, ziarniniakowego zapalenia naczyń, eozynofilowego ziarniniakowego zapalenia naczyń;
2. Dodatnie przeciwciała powiązane z ANCA (dodatnie MPO-ANCA lub PR3-ANCA);
3. Patologia biopsji nerek zgodna z uszkodzeniem nerek w zapaleniu naczyń związanym z ANCA;
4. Skala aktywności zapalenia naczyń Birmingham (BVAS) wynosi ≥ 15 punktów (łączny wynik 63 punkty), co wskazuje na aktywność stanu zapalenia naczyń;
5. Wynik BVAS obejmuje co najmniej 2 nieprawidłowości w programie nerek;
6. Definicja nawrotu/oporności na leczenie: nieskuteczne leczenie konwencjonalne lub nawrót aktywności choroby po remisji. Definicja rutynowego leczenia: stosowanie glikokortykosteroidów (w dawce powyżej 1 mg/kg/d) i cyklofosfamidu przez ≥3 miesiące oraz któregokolwiek z następujących leków immunomodulujących: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna, as jak również środki biologiczne, takie jak rytuksymab i belimumab;
7. Szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR, wzór CKD-EPI) ≥15 ml/min/1,73m2 w okresie przesiewowym.

Wspólne kryteria wykluczenia:

1. Osoby ze stwierdzonymi ciężkimi reakcjami alergicznymi, nadwrażliwością, przeciwwskazaniami do stosowania jakichkolwiek leków podczas badania (cyklofosfamid, fludarabina, tozumab) lub osoby z ciężkimi reakcjami alergicznymi w wywiadzie;
2. Istnienie lub podejrzenie niekontrolowanej lub uleczalnej infekcji grzybiczej, bakteryjnej, wirusowej lub innej;
3. Osoby z zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego wywołanymi lub niespowodowanymi przez AD (w tym epilepsja, zaburzenia psychiczne, zespoły organicznej encefalopatii, udary naczyniowo-mózgowe, zapalenie mózgu, zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego);
4. Osoby ze stosunkowo poważnymi chorobami serca, takimi jak dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca i arytmia;
5. Pacjenci z wrodzonym niedoborem immunoglobulin;
6. Pacjenci z nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem raka skóry niebędącego czerniakiem oraz raka szyjki macicy, pęcherza moczowego i piersi in situ, które były wolne od choroby przez ponad 5 lat);
7. Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek;
8. Pacjenci z dodatnim wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciała rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) i miano DNA HBV we krwi obwodowej wyższe niż górna granica wykrywalności; Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i dodatnim wynikiem RNA HCV krwi obwodowej; Osoby, u których wykryto przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV); Osoby, które uzyskały pozytywny wynik testu na kiłę;
9. Osoby z chorobami psychicznymi i poważnymi zaburzeniami funkcji poznawczych;
10. Pacjenci, którzy otrzymali inne leczenie w ramach badania klinicznego w ciągu 3 miesięcy;
11. Kobiety w ciąży lub zamierzające zajść w ciążę;
12. Zdaniem badacza istnieją inne powody, dla których pacjentów nie można włączyć do tego badania.

Kryteria wykluczenia nawracającej/opornej na leczenie pierwotnej nefropatii błoniastej

1. Wtórna nefropatia błoniasta (np. wirusowe zapalenie wątroby typu B, toczeń rumieniowaty układowy, związana z lekami, związana z nowotworem złośliwym itp.) lub w połączeniu z innymi chorobami nerek potwierdzonymi biopsją nerek;
2. Cukrzyca typu 1 lub typu 2.

Kryteria wykluczenia dla nawrotowej/opornej na leczenie nefropatii IgA

1. Wykluczyć wtórną nefropatię IgA, w tym między innymi: plamicę anafilaktyczną, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, toczeń rumieniowaty układowy, zespół wysychania, wirusowe zapalenie wątroby, marskość wątroby, reumatoidalne zapalenie stawów i mieszaną chorobę tkanki łącznej; lub w połączeniu z innymi chorobami nerek potwierdzonymi biopsją nerek;
2. Półksiężycowe zapalenie nerek (rozpoznanie patologiczne >50% ciałek półksiężycowych), nefropatia mikrognatyczna z odkładaniem się IgA i inne specyficzne typy patologicznej lub klinicznej choroby nerek.

Kryteria wykluczenia nawrotowego/opornego na leczenie zapalenia naczyń związanego z ANCA

1. Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) <15 ml/min/1,73 m2;
2. Jeśli u pacjenta występuje krwotok pęcherzykowy, konieczna jest inwazyjna wentylacja płuc, która według szacunków trwa dłużej niż okres badania przesiewowego.