Uno studio clinico esplorativo sulle cellule CAR NK anti-CD19 (KN5501) nel trattamento della nefropatia immunitaria recidivante/refrattaria

Criteri di inclusione comuni:

1. Età: ≥ 18 anni e ≤ 70 anni, maschio o femmina;
2. Espressione positiva di CD19 nelle cellule B del sangue periferico determinata mediante citometria a flusso;

3. Le funzioni degli organi importanti soddisfano i seguenti requisiti:

   1. Funzione emopoietica del midollo osseo: a. Conta dei globuli bianchi ≥ 3 x 10^9/L b. Conta dei neutrofili ≥ 1 x 10^9/L (nessun trattamento con fattori stimolanti le colonie nelle 2 settimane prima dell'esame); C. Emoglobina ≥ 60 g/l.
   2. Funzionalità epatica: ALT ≤ 3 x ULN, AST ≤ 3 x ULN, TBIL ≤ 1,5 x ULN (esclusa la sindrome di Gilbert, bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN)
   3. Funzione di coagulazione: rapporto standardizzato internazionale (INR) ≤ 1,5 x ULN, tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN.
   4. Funzione cardiaca: buona stabilità emodinamica, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥55%.
4. I soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso maschile la cui partner è una donna in età fertile devono utilizzare contraccettivi approvati dal punto di vista medico o astenersi dal sesso per almeno 6 mesi durante e almeno 6 mesi dopo la fine del periodo di trattamento in studio; soggetti di sesso femminile in età fertile hanno avuto un test HCG sierico negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio e non sono in allattamento;
5. Partecipare volontariamente a questo studio clinico, firmare un modulo di consenso informato, avere una buona compliance e collaborare al follow-up.

Criteri per la nefropatia membranosa primaria ricorrente/refrattaria

1. Nefropatia membranosa primaria diagnosticata patologicamente mediante biopsia renale;
2. Periodo di screening Quantificazione delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore ≥ 3,5 g;
3. Individui che non hanno raggiunto la remissione parziale (PR) dopo più di 6 mesi di trattamento con farmaci ormonali e/o citotossici, terapia immunosoppressiva e/o farmaci biologici (inclusi ma non limitati all'anticorpo monoclonale anti-CD20); o individui che hanno avuto una nuova recidiva dopo aver raggiunto la remissione completa/remissione parziale (CR/PR) con il trattamento (quantificazione delle proteine ​​nelle urine delle 24 ore ≥ 3,5 g);
4. Velocità di filtrazione glomerulare (eGFR, formula CKD-EPI) ≥45 ml/min/1,73 m2 durante il periodo di screening.

Criteri per la nefropatia da IgA recidivante/refrattaria

1. Nefropatia primaria da IgA confermata patologicamente dalla biopsia renale;
2. Trattato (analoghi ACEI/ARB) per almeno 3 mesi;
3. Trattamento con farmaci ormonali e/o citotossici, terapia immunosoppressiva e/o farmaci biologici (inclusi, ma non limitati a, anticorpi monoclonali anti-CD20) per più di 6 mesi, quantificazione delle proteine ​​nelle urine delle 24 ore ≥ 1,0 g; o rapida progressione della funzionalità renale (diminuzione ≥ 50% dell'eGFR entro 3 mesi); o recidiva dopo il trattamento per ottenere una remissione completa/remissione parziale (CR/PR) (quantificazione delle proteine ​​nelle urine delle 24 ore ≥ 1,0 g);
4. Velocità di filtrazione glomerulare (eGFR, formula CKD-EPI) ≥30 ml/min/1,73 m2 durante il periodo di screening.

Criteri per la vasculite ANCA-associata recidivante/refrattaria

1. Soddisfa i criteri diagnostici ACR/EULAR 2022 per la vasculite ANCA, tra cui poliangite microscopica, poliangite granulomatosa, poliangite granulomatosa eosinofila;
2. Anticorpi correlati agli ANCA positivi (MPO-ANCA o PR3-ANCA positivi);
3. Patologia della biopsia renale compatibile con danno renale nella vasculite associata ad ANCA;
4. La Birmingham Vasculite Activity Scale (BVAS) è ≥ 15 punti (un punteggio totale di 63 punti), che indica l'attività della condizione di vasculite;
5. Il punteggio BVAS include almeno 2 anomalie nel programma renale;
6. Definizione di recidiva/refrattario: trattamento convenzionale inefficace o recidiva dell'attività della malattia dopo la remissione. Definizione di trattamento di routine: uso di glucocorticoidi (più di 1 mg/kg/giorno) e ciclofosfamide per ≥ 3 mesi e uno qualsiasi dei seguenti farmaci immunomodulatori: farmaci antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, come così come agenti biologici come rituximab e belimumab;
7. Velocità di filtrazione glomerulare (eGFR, formula CKD-EPI) ≥15 ml/min/1,73 m2 durante il periodo di screening.

Criteri comuni di esclusione:

1. Individui con reazioni allergiche gravi note, ipersensibilità, controindicazione a qualsiasi farmaco durante lo studio (ciclofosfamide, fludarabina, tozumab) o soggetti con una storia di reazioni allergiche gravi;
2. Esistenza o sospetto di infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo incontrollabili o curabili;
3. Individui con disturbi del sistema nervoso centrale causati da AD o non causati da AD (inclusi epilessia, disturbi psichiatrici, sindromi da encefalopatia organica, accidenti cerebrovascolari, encefalite, vasculite del sistema nervoso centrale);
4. Individui con malattie cardiache relativamente gravi, come angina pectoris, infarto miocardico, insufficienza cardiaca e aritmia;
5. Soggetti con deficit congenito di immunoglobuline;
6. Soggetti con tumori maligni (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma e dei tumori in situ della cervice, della vescica e della mammella che sono liberi da malattia da più di 5 anni);
7. Soggetti con insufficienza renale allo stadio terminale;
8. Soggetti con antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg) o anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) e titolo di HBV DNA nel sangue periferico superiore al limite superiore di rilevamento; Pazienti con anticorpi positivi contro il virus dell'epatite C (HCV) e HCV RNA nel sangue periferico positivo; Persone positive agli anticorpi del virus dell’immunodeficienza umana (HIV); Coloro che sono risultati positivi alla sifilide;
9. Soggetti con malattie mentali e grave deterioramento cognitivo;
10. Soggetti che hanno ricevuto altri trattamenti di sperimentazione clinica entro 3 mesi;
11. Donne incinte o intenzionate a concepire;
12. Secondo l'opinione dello sperimentatore, ci sono altri motivi per cui i soggetti non possono essere inclusi in questo studio.

Criteri di esclusione per nefropatia membranosa primaria ricorrente/refrattaria

1. Nefropatia membranosa secondaria (ad es. epatite B, lupus eritematoso sistemico, associata a farmaci, associata a neoplasie maligne, ecc.) o in combinazione con altre malattie renali confermate dalla biopsia renale;
2. Diabete di tipo 1 o di tipo 2.

Criteri di esclusione per la nefropatia da IgA recidivante/refrattaria

1. Escludere la nefropatia secondaria da IgA, inclusa ma non limitata a: porpora anafilattica, spondilite anchilosante, lupus eritematoso sistemico, sindrome da disseccamento, epatite virale, cirrosi epatica, artrite reumatoide e malattia mista del tessuto connettivo; o in combinazione con altre malattie renali confermate dalla biopsia renale;
2. Nefrite a mezzaluna (diagnosi patologica di >50% di corpi a mezzaluna), nefropatia micrognatica con deposito di IgA e altri tipi specifici di malattia renale patologica o clinica.

Criteri di esclusione per vasculite associata ad ANCA recidivante/refrattaria

1. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <15 ml/min/1,73 m2;
2. Se il paziente presenta emorragia alveolare è necessaria una ventilazione polmonare invasiva, che si stima duri più a lungo del periodo di screening.