En eksplorativ klinisk undersøgelse af anti-CD19 CAR NK-celle (KN5501) i behandling af recidiverende/refraktær immunnefropati

Fælles inklusionskriterier:

1. Alder: ≥ 18 år og ≤ 70 år, mand eller kvinde;
2. Positiv CD19-ekspression i perifere blod-B-celler som bestemt ved flowcytometri;

3. Funktionerne af vigtige organer opfylder følgende krav:

   1. Knoglemarvs hæmatopoietisk funktion: a. Antal hvide blodlegemer ≥ 3 x 10^9/L b. Neutrofiltal ≥ 1 x 10^9/L (ingen behandling med kolonistimulerende faktor inden for 2 uger før undersøgelse); c. Hæmoglobin ≥60g/L.
   2. Leverfunktion: ALT ≤ 3 x ULN, AST≤3 x ULN, TBIL≤1,5 x ULN (eksklusive Gilbert syndrom, total bilirubin ≤ 3,0 x ULN)
   3. Koagulationsfunktion: International standardiseret ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN, protrombintid (PT) ≤1,5 ​​x ULN.
   4. Hjertefunktion: god hæmodynamisk stabilitet, venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥55%.
4. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner, hvis partner er en kvinde i den fødedygtige alder, skal bruge medicinsk godkendt prævention eller afholde sig fra sex i mindst 6 måneder under og mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingsperioden; kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder har haft en negativ serum-HCG-test inden for 7 dage før studieindskrivning og ammer ikke;
5. Deltag frivilligt i dette kliniske studie, underskriv en informeret samtykkeformular, hav god compliance og samarbejde med opfølgningen.

Kriterier for recidiverende/refraktær primær membranøs nefropati

1. Primær membranøs nefropati diagnosticeret patologisk ved nyrebiopsi;
2. Screeningsperiode 24-timers urinproteinkvantificering ≥3,5 g;
3. Personer, som ikke har opnået partiel remission (PR) efter mere end 6 måneders behandling med hormonelle og/eller cytotoksiske lægemidler, immunsuppressiv terapi og/eller biologiske lægemidler (herunder, men ikke begrænset til anti-CD20 monoklonalt antistof); eller personer, der har fået tilbagefald igen efter at have opnået fuldstændig remission/partiel remission (CR/PR) med behandling (24 timers urinproteinkvantificering ≥3,5 g);
4. Glomerulær filtrationshastighed (eGFR, CKD-EPI formel) ≥45 ml/min/1,73m2 i screeningsperioden.

Kriterier for recidiverende/refraktær IgA nefropati

1. Primær IgA nefropati patologisk bekræftet ved nyrebiopsi;
2. Behandlet (ACEI/ARB-analoger) i mindst 3 måneder;
3. Behandling med hormonelle og/eller cytotoksiske lægemidler, immunsuppressiv terapi og/eller biologiske lægemidler (herunder, men ikke begrænset til, anti-CD20 monoklonalt antistof) i mere end 6 måneder, 24-timers urinproteinkvantificering ≥ 1,0 g; eller hurtig progression af nyrefunktionen (≥ 50 % fald i eGFR inden for 3 måneder); eller tilbagefald efter behandling for at opnå fuldstændig remission/partiel remission (CR/PR) (24-timers urinproteinkvantificering ≥ 1,0 g);
4. Glomerulær filtrationshastighed (eGFR, CKD-EPI formel) ≥30 ml/min/1,73m2 i screeningsperioden.

Kriterier for recidiverende/refraktær ANCA-associeret vaskulitis

1. Opfylder 2022 ACR/EULAR diagnostiske kriterier for ANCA vaskulitis, herunder mikroskopisk polyangiitis, granulomatøs polyangiitis, eosinofil granulomatøs polyangiitis;
2. Positive ANCA-relaterede antistoffer (MPO-ANCA eller PR3-ANCA positive);
3. Nyrebiopsipatologi i overensstemmelse med nyreskade ved ANCA-associeret vaskulitis;
4. Birmingham Vasculitis Activity Scale (BVAS) er ≥ 15 point (en samlet score på 63 point), hvilket indikerer aktiviteten af ​​vaskulitistilstanden;
5. BVAS-score inkluderer mindst 2 abnormiteter i nyreprogrammet;
6. Definition af tilbagefald/refraktær: ineffektiv konventionel behandling eller tilbagefald af sygdomsaktivitet efter remission. Definition af rutinebehandling: brug af glukokortikoider (mere end 1 mg/kg/d) og cyclophosphamid i ≥3 måneder, og et af følgende immunmodulerende lægemidler: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolatmofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, som såvel som biologiske midler såsom rituximab og belimumab;
7. Glomerulær filtrationshastighed (eGFR, CKD-EPI formel) ≥15 ml/min/1,73m2 i screeningsperioden.

Almindelige eksklusionskriterier:

1. Personer med kendte alvorlige allergiske reaktioner, overfølsomhed, kontraindikation over for medicin under forsøget (cyclophosphamid, fludarabin, tozumabs) eller personer med en historie med alvorlige allergiske reaktioner;
2. Eksistens eller mistanke om ukontrollerbare eller behandlelige svampe-, bakterie-, virale eller andre infektioner;
3. Personer med forstyrrelser i centralnervesystemet forårsaget af AD'er eller ikke forårsaget af AD'er (herunder epilepsi, psykiatriske lidelser, organiske encefalopatisyndromer, cerebrovaskulære ulykker, encephalitis, vaskulitis i centralnervesystemet);
4. Personer med relativt alvorlige hjertesygdomme, såsom angina pectoris, myokardieinfarkt, hjertesvigt og arytmi;
5. Personer med medfødt immunglobulinmangel;
6. Personer med ondartede tumorer (undtagen ikke-melanom hudkræft og in situ livmoderhals-, blære- og brystkræft, som har været sygdomsfri i mere end 5 år);
7. Personer med nyresvigt i slutstadiet;
8. Forsøgspersoner med positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) og HBV-DNA-titer i perifert blod højere end den øvre detektionsgrænse; Patienter med positive hepatitis C virus (HCV) antistoffer og positivt HCV RNA fra perifert blod; Mennesker, der er positive for antistoffer mod humant immundefektvirus (HIV); Dem, der er testet positive for syfilis;
9. Personer med psykisk sygdom og alvorlig kognitiv svækkelse;
10. Forsøgspersoner, der har modtaget anden klinisk forsøgsbehandling inden for 3 måneder;
11. gravid eller har til hensigt at blive gravid;
12. Efter investigators opfattelse er der andre grunde til, at forsøgspersoner ikke kan indgå i denne undersøgelse.

Eksklusionskriterier for recidiverende/refraktær primær membranøs nefropati

1. Sekundær membranøs nefropati (f.eks. hepatitis B, systemisk lupus erythematosus, lægemiddelassocieret, malignitetsassocieret osv.) eller i kombination med andre nyresygdomme bekræftet ved nyrebiopsi;
2. Type 1 eller type 2 diabetes.

Eksklusionskriterier for recidiverende/refraktær IgA nefropati

1. Udeluk sekundær IgA nefropati, herunder, men ikke begrænset til: anafylaktisk purpura, ankyloserende spondylitis, systemisk lupus erythematosus, udtørringssyndrom, viral hepatitis, levercirrhose, reumatoid arthritis og blandet bindevævssygdom; eller i kombination med andre nyresygdomme bekræftet ved nyrebiopsi;
2. Crescentisk nefritis (patologisk diagnose af >50 % halvmånelegemer), mikrognatisk nefropati med IgA-aflejring og andre specifikke typer af patologisk eller klinisk nyresygdom.

Eksklusionskriterier for recidiverende/refraktær ANCA-associeret vaskulitis

1. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) <15 ml/min/1,73 m2;
2. Hvis patienten har alveolær blødning, kræves invasiv lungeventilation, estimeret til at vare længere end screeningsperioden.