Eine explorative klinische Studie zu Anti-CD19-CAR-NK-Zellen (KN5501) bei der Behandlung von rezidivierter/refraktärer Immunnephropathie

Allgemeine Einschlusskriterien:

1. Alter: ≥ 18 Jahre und ≤ 70 Jahre, männlich oder weiblich;
2. Positive CD19-Expression in peripheren Blut-B-Zellen, bestimmt durch Durchflusszytometrie;

3. Die Funktionen wichtiger Organe erfüllen folgende Anforderungen:

   1. Hämatopoetische Funktion des Knochenmarks: a. Anzahl der weißen Blutkörperchen ≥ 3 x 10^9/L b. Neutrophilenzahl ≥ 1 x 10^9/L (keine Behandlung mit koloniestimulierenden Faktoren innerhalb von 2 Wochen vor der Untersuchung); C. Hämoglobin ≥60g/L.
   2. Leberfunktion: ALT ≤ 3 x ULN, AST ≤ 3 x ULN, TBIL ≤ 1,5 x ULN (ausgenommen Gilbert-Syndrom, Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN)
   3. Gerinnungsfunktion: International standardisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5 x ULN, Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN.
   4. Herzfunktion: gute hämodynamische Stabilität, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥55 %.
4. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und männliche Probanden, deren Partner eine Frau im gebärfähigen Alter ist, müssen eine medizinisch zugelassene Empfängnisverhütung anwenden oder mindestens 6 Monate lang während und mindestens 6 Monate nach dem Ende des Studienbehandlungszeitraums auf Sex verzichten. weibliche Probanden im gebärfähigen Alter hatten innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss einen negativen Serum-HCG-Test und stillten nicht;
5. Nehmen Sie freiwillig an dieser klinischen Studie teil, unterzeichnen Sie eine Einverständniserklärung, achten Sie auf eine gute Compliance und kooperieren Sie bei der Nachsorge.

Kriterien für rezidivierende/refraktäre primäre membranöse Nephropathie

1. Primäre membranöse Nephropathie, pathologisch durch Nierenbiopsie diagnostiziert;
2. Screening-Zeitraum: 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung ≥3,5 g;
3. Personen, die nach mehr als 6-monatiger Behandlung mit hormonellen und/oder zytotoxischen Medikamenten, immunsuppressiver Therapie und/oder Biologika (einschließlich, aber nicht beschränkt auf monoklonale Anti-CD20-Antikörper) keine partielle Remission (PR) erreicht haben; oder Personen, die nach Erreichen einer vollständigen/teilweisen Remission (CR/PR) unter Behandlung (24-Stunden-Urinproteinquantifizierung ≥ 3,5 g) erneut einen Rückfall erlitten haben;
4. Glomeruläre Filtrationsrate (eGFR, CKD-EPI-Formel) ≥45 ml/min/1,73 m2 während des Screening-Zeitraums.

Kriterien für rezidivierte/refraktäre IgA-Nephropathie

1. Primäre IgA-Nephropathie, pathologisch bestätigt durch Nierenbiopsie;
2. Behandelt (ACEI/ARB-Analoga) für mindestens 3 Monate;
3. Behandlung mit hormonellen und/oder zytotoxischen Arzneimitteln, immunsuppressiver Therapie und/oder Biologika (einschließlich, aber nicht beschränkt auf monoklonale Anti-CD20-Antikörper) über mehr als 6 Monate, 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung ≥ 1,0 g; oder schnelles Fortschreiten der Nierenfunktion (≥ 50 % Abnahme der eGFR innerhalb von 3 Monaten); oder Rückfall nach der Behandlung, um eine vollständige Remission/partielle Remission (CR/PR) zu erreichen (24-Stunden-Urinproteinquantifizierung ≥ 1,0 g);
4. Glomeruläre Filtrationsrate (eGFR, CKD-EPI-Formel) ≥30 ml/min/1,73 m2 während des Screening-Zeitraums.

Kriterien für rezidivierende/refraktäre ANCA-assoziierte Vaskulitis

1. Erfüllt die ACR/EULAR-Diagnosekriterien 2022 für ANCA-Vaskulitis, einschließlich mikroskopischer Polyangiitis, granulomatöser Polyangiitis, eosinophiler granulomatöser Polyangiitis;
2. Positive ANCA-bezogene Antikörper (MPO-ANCA- oder PR3-ANCA-positiv);
3. Pathologie der Nierenbiopsie im Einklang mit einer Nierenschädigung bei ANCA-assoziierter Vaskulitis;
4. Die Birmingham Vasculitis Activity Scale (BVAS) beträgt ≥ 15 Punkte (eine Gesamtpunktzahl von 63 Punkten) und gibt die Aktivität der Vaskulitis-Erkrankung an;
5. Der BVAS-Score umfasst mindestens zwei Anomalien im Nierenprogramm;
6. Definition von Rückfall/Refraktärität: unwirksame konventionelle Behandlung oder Rückfall der Krankheitsaktivität nach Remission. Definition einer Routinebehandlung: Verwendung von Glukokortikoiden (mehr als 1 mg/kg/Tag) und Cyclophosphamid für ≥ 3 Monate sowie eines der folgenden immunmodulatorischen Arzneimittel: Malariamedikamente, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Ciclosporin usw sowie biologische Wirkstoffe wie Rituximab und Belimumab;
7. Glomeruläre Filtrationsrate (eGFR, CKD-EPI-Formel) ≥15 ml/min/1,73 m2 während des Screening-Zeitraums.

Allgemeine Ausschlusskriterien:

1. Personen mit bekannten schweren allergischen Reaktionen, Überempfindlichkeit oder Kontraindikationen für Medikamente während der Studie (Cyclophosphamid, Fludarabin, Tozumabs) oder Personen mit schweren allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte;
2. Vorliegen oder Verdacht auf unkontrollierbare oder behandelbare Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen;
3. Personen mit Störungen des Zentralnervensystems, die durch ADs verursacht werden oder nicht durch ADs verursacht werden (einschließlich Epilepsie, psychiatrischen Störungen, organischen Enzephalopathiesyndromen, zerebrovaskulären Unfällen, Enzephalitis, Vaskulitis des Zentralnervensystems);
4. Personen mit relativ schweren Herzerkrankungen wie Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen;
5. Personen mit angeborenem Immunglobulinmangel;
6. Personen mit bösartigen Tumoren (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs und In-situ-Zervix-, Blasen- und Brustkrebs, die seit mehr als 5 Jahren krankheitsfrei sind);
7. Personen mit Nierenversagen im Endstadium;
8. Personen mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) und HBV-DNA-Titer im peripheren Blut über der oberen Nachweisgrenze; Patienten mit positiven Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpern und positiver HCV-RNA im peripheren Blut; Personen, die positiv auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind; Diejenigen, die positiv auf Syphilis getestet wurden;
9. Personen mit psychischen Erkrankungen und schwerer kognitiver Beeinträchtigung;
10. Probanden, die innerhalb von 3 Monaten eine andere klinische Studienbehandlung erhalten haben;
11. Schwanger oder schwanger werdende Frauen;
12. Nach Ansicht des Untersuchers gibt es weitere Gründe, warum Probanden nicht in diese Studie einbezogen werden können.

Ausschlusskriterien für rezidivierende/refraktäre primäre membranöse Nephropathie

1. Sekundäre membranöse Nephropathie (z. B. Hepatitis B, systemischer Lupus erythematodes, medikamentenassoziiert, malignitätsassoziiert usw.) oder in Kombination mit anderen durch Nierenbiopsie bestätigten Nierenerkrankungen;
2. Typ-1- oder Typ-2-Diabetes.

Ausschlusskriterien für rezidivierte/refraktäre IgA-Nephropathie

1. Sekundäre IgA-Nephropathie ausschließen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anaphylaktische Purpura, Spondylitis ankylosans, systemischer Lupus erythematodes, Austrocknungssyndrom, Virushepatitis, Leberzirrhose, rheumatoide Arthritis und gemischte Bindegewebserkrankung; oder in Kombination mit anderen durch Nierenbiopsie bestätigten Nierenerkrankungen;
2. Halbmondnephritis (pathologische Diagnose von >50 % Halbmondkörperchen), mikrognathische Nephropathie mit IgA-Ablagerung und andere spezifische Arten pathologischer oder klinischer Nierenerkrankungen.

Ausschlusskriterien für rezidivierte/refraktäre ANCA-assoziierte Vaskulitis

1. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <15 ml/min/1,73 m2;
2. Wenn der Patient eine alveoläre Blutung hat, ist eine invasive Lungenbeatmung erforderlich, die schätzungsweise länger dauert als der Screening-Zeitraum.